深度解读：默沙东新冠口服药的抗药性和药物致突变风险如何？

编译丨阿司匹林

美国时间2021年10月11日，默沙东向美国食品和药品监督管理局（FDA）申请对其研发生产的治疗新冠口服药物molnupiravir的紧急批准。

这种药物需要在出现新冠感染症状之后的5天内服用，每天8片，一个疗程5天。该药物的三期临床试验数据显示，按照规定服用molnupiravir可以将轻中度新冠高危人群的住院或死亡风险降低大约50%。如果此种药物获批，将有希望缓解可能会在冬季肆虐的全球新冠疫情。

对于这个有可能成为第一个获批的口服抗病毒药物，在一片欢呼之后，业界也指出了针对该款药物的一些疑问和可能的局限性，比如易变异的新冠病毒是否很快会产生抗药性、molnupiravir是否会使人类DNA产生变异、该药的给药窗口过于狭窄，针对中度和重度患者是否有效等。

针对这些问题，molnupiravir的研发功臣之一，来自范德比尔特大学（Vanderbilt University Medical Center）的Mark R. Denison医生对该药的抗药性、致癌性和下一步的研发重点做出了解读。

抗药性

Molnupiravir与现在用来抗病毒的中和抗体作用机理有很大的区别。

现有的中和抗体针对的是新冠病毒表面的刺状蛋白。这些刺状蛋白是新冠病毒用来抓住人体细胞的工具——就像一个钩子一样钩住细胞，以此来为进入细胞做准备。而Molnupiravir针对的是新冠病毒用来复制其遗传密码的一种酶。这种被称为 RNA 聚合酶的酶在大多数冠状病毒中几乎相同，而且非常稳定，比刺状蛋白要稳定的多。所以Denison医生认为，新冠病毒因为作用机理的原因，Molnupiravir产生抗药性的可能并不大。

但为什么还会有新冠病毒产生抗药性的风险呢？这与作用机理无关，而是更多与人们的服药习惯有关。

由于现在使用的是中和抗体，所以新冠病毒的治疗是由医疗专业人员注射的。在医院和诊所的环境下，绝大部分的人都接受了全剂量的治疗。口服新冠药物极大的增加了服药的方便性。由于Molnupiravir可以由患者自己每天在家服用，而且一天要服用 8 次药片，许多患者可能只服用几片药片，然后在他们开始感觉好转时停止服用。下次有家庭成员出现症状时，不管是否确诊新冠感染，他们都可能会只服用部分剂量。就像患者跳过或不必要地服用抗生素一样，这将为病毒产生耐药性创造完美的条件。

Denison医生认为，最终是否产生抗药性极大程度上并非取决于病毒或药物，而取决于人的习惯。

药物致突变性

Denison医生认为，药物致突变性确实是一个令人担忧和值得进一步研究的问题。

冠状病毒的聚合酶通过在其环境中抓取核苷，并将它们串在一起形成病毒的RNA。Molnupiravir在此过程中可以充当“诱饵”的角色。当病毒抓住Molnupiravir而不是一种核苷时，会最终因突变太多而崩溃，最后导致“致死致突变性”。问题就在于人类细胞在试图复制DNA时也可以抓住“诱饵”，引发大家对药物致突变性的担忧。

由于这种致突变风险的存在，即使Molnupiravir最终获批也不会像达菲（抗流感药物）那样的药物。在患者服用Molnupiravir和医生开处方时，还是需要权衡考虑利弊。

同时，这也是后续研发需要继续关注的一个方面。杜克大学的研究人员用来测试致突变性风险时，是将某些哺乳动物细胞系连续32天暴露于该药物，这与患者将暴露5天的实际服药疗程还是相去甚远。

实际上，衡量风险是一项艰巨的任务。首先需要给人们服用需要评估的药物，然后跟踪研究多年。然后需要计算曾经服用过这种药物的人和没有服用过这种药物的人之间的癌症发病率和死亡率是否存在差异。这在新冠疫情之下，对治疗药物研发速度要求甚高的情况下，难度尤其大。

参考来源：

Scientist behind Merck's Covid pill： We need to watch out for resistance

来源：新浪医药新闻