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莆田15名小学生感染新冠!Nature:人体抗击新冠靠的不是获得性免疫?

2021-09-15 08:54:44梅斯医学

截至9月12日16时,莆田累计报告新冠病毒核酸阳性64例,其中确诊病例32例、无症状感染者32例。病例详情显示,其中包含15名小学生。

与之前的原始病毒疫情相比,Delta病毒的来袭让更多的儿童被感染。那为什么在之前的疫情时,相比于成年人,新冠对于儿童的影响更小呢?

近日,Nature杂志上登出一篇报道探讨其背后的原因。文章给出结论:抗击新冠病毒的不是获得性免疫系统,而是先天免疫系统。儿童由于先天免疫系统更强,因此重症病例少。不过,文章也指出,无论先天免疫系统过强或过弱,都会使新冠预后变差。

新冠病毒与其他病毒的易感人群有明显差异。多数的病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞病毒)易感人群为儿童加老年人。然而对于新冠,儿童受到的影响则远小于成人。

美国疾控中心(CDC)收集到的数据显示,自2020年3月至2021年8月底,全美共有3,649名小于18岁的年轻人因感染新冠住院,这在所有新冠住院患者中的比例不到2%。不仅是美国,在全世界大部分国家,新冠重症的大多是成人,而对儿童的影响似乎很小。传染病学教授Kawsar Talaat对此评论说:“新冠为数不多的优点,大概就是大部分孩子幸免于难了吧”。

对此,免疫学家Dusan Bogunovic认为:成人对于病毒来说最大的优点就是“经验”多,成人的免疫系统见过各种各样类似的病毒,因此抵御能力更强。然而,SARS-CoV-2病毒非常的新,在此之前没人见过。我们也可以进一步做出推论,儿童的免疫系统在自然情况下控制病毒的能力可能更强。

那么,到底为什么儿童受新冠影响更小?对于这个问题,科学界进行了大量头脑风暴:

推论一,儿童感染的少。

然而数据证明并不是这样。美国儿科学会(American Academy of Pediatrics)发现,到上个月末止, 21岁以下的年轻人中有至少480万感染了新冠,这占所有新冠病人的约15%。因此这一推论并不成立。

推论二,病毒在儿童体内的复制数量少。

由于新冠病毒需要ACE2受体进入并进一步影响细胞,因此一些学者推论,儿童体内的ACE2受体表达水平可能更低。

推翻:对于ACE2受体在鼻子和肺中的数量的不同证据之间相冲突。不过,就检测到的上呼吸道的新冠病毒数量来说,儿童和成年并无明显差异。

推论三,儿童似乎一年四季都在感冒,可能更多接触导致感冒的冠状病毒,因而已有对应抗体。

这也并不成立。有证据证明,儿童体内的这些抗体成人也都具备。而更重要的是,这些抗体对于新冠并无特殊保护作用。

在这些猜测都被推翻后,Herold开始寻找其他可能的原因。                                  

Herold和她的同事进行了一项试验,其中年龄小于24岁的患者65名、年龄大于24岁的患者60名,而小于24岁患者(低年龄组)的新冠症状明显更轻。在对其免疫相关细胞和抗体水平测定后,发现两组患者的抗体水平相当,但是低年龄组的患者的获得性免疫反应相关的抗体和细胞水平更低,而与先天免疫反应相关的白介素和干扰素水平则更高。

Herold因此总结说:儿童的获得性免疫反应较弱,可能是因为他们的先天免疫反应更有效。甚至,成人过度活跃的获得性免疫反应可能是导致COVID-19并发症的原因之一。

接下来,Herold和她的同事尝试直接测量儿童体内的先天免疫反应,他们对急诊室的12名儿童、27名成人新冠感染者做了鼻拭子和咽拭子。结果发现,儿童体内的信号蛋白(例如干扰素、白介素)水平更高,并且编码这些蛋白的基因表达也更高。

Yonker指出,固有淋巴样细胞(innate lymphoid cells)是第一批可以发现组织损伤,并分泌信号蛋白的免疫细胞,它同时可以帮助先天免疫反应和获得免疫反应。 在今年7月4号发表的一篇文章中,Yonker和她的同事发现,男性体内的固有淋巴样细胞更少,且在未感染新冠的人群中,固有淋巴样细胞随年龄增大而减少,这可能解释了为什么感染新冠人群中,重症多发于老年男性。除此以外,严重疾病的成人、有症状的儿童,他们的固有淋巴样细胞也同样较低。              

同样,激活的中性粒细胞(activated neutrophils)可以在病毒复制前就吞噬病毒,也是抗击“陌生侵略者”的先锋。与成人相比,近期感染SARS-CoV-2的儿童的激活的中性粒细胞水平更高,且这种细胞随年龄增长,效果也变差。

还有数据表明,鼻子内测的上皮细胞可能也参与了对病毒的快速免疫应答。在儿童体内,上皮细胞中含有大量可以识别病原体的受体。具体来说,儿童体内编译MDA5的基因表达更高,而MDA5为可以识别SARS-CoV-2的受体。

计算基因组领域的科学家Roland Eils进一步补充,这些细胞在识别出病毒后,可以快速刺激干扰素的产生。在成人体内需要两天才能达到的水平,在孩子体内第0天即可达到。

儿童免疫学家Isabelle Meyts表示,先天免疫系统缺陷的孩子更容易变成重症,而获得性免疫系统缺陷不产生抗体的儿童受新冠影响较小。因此她总结,抗击新冠病毒的并不是获得性免疫系统,而是先天免疫系统。

但是,与先天免疫系统缺陷相同,先天免疫系统过度活跃也不行。研究发现,唐氏综合征的孩子感染新冠后更可能发展为重症,Meyts说,可能是因为多出来的染色体上有一些与I型干扰素反应相关的基因。因此,先天免疫系统无论过强还是过弱都是不好的,必须要恰好在点上。

不过,这种免疫反应的不同只是表象,到底是什么导致了这种不同呢?免疫学家与儿童传染病学家Laura Vella提出,这可能是多种因素综合作用的结果。

一些学者认为,这与“抗原原罪现象”有关。即,成人曾经接触过更多的冠状病毒,因此在遇到新冠病毒时,成人的免疫系统会利用曾经产生的免疫记忆,产生抗击曾经遇到过的病毒的抗体,而这种抗体对于新冠并没有作用。

免疫学家Amy Chung在试验中的发现证明了这一点:成年人抗SARS-CoV-2的抗体中有更多同样可以抗其他冠状病毒

的抗体,而儿童产生的抗体谱更广,倾向于抗击所有冠状病毒。                                        

不过,目前对于新冠长期的反应,不同的数据间仍存在矛盾。最近有一项研究中提到,有14%的年轻人在诊断后3个月仍有多种症状。

更是有一部分除新冠以外完全健康的儿童得了小儿多系统发炎症候群(MIS-C),该并发症的比例大概为3 / 10,000,特点为初期反应良好,一个月后突然发生一系列症状,例如心衰、腹痛、结膜炎等。对此,儿科与感染病学家Michael Levin给出了自己猜想:MIS-C可能是因为超大抗体或T细胞的反应造成的。不过,对于哪些孩子容易得MIS-C,哪些孩子不易得MIS-C,其区分因素尚未可知。

现在,随着德尔塔Delta变种病毒的出现,孩子们感染和住院的比例开始增加,这一结果可能与德尔塔Delta变种病毒的传染性更强、以及成人大多打了疫苗有关。  

近期美国儿童新冠病例激增,美国儿科学会日前发布的最新报告显示,在截至8月26日的一周内,美国约有20.4万名儿童确诊感染新冠病毒,占该周全美报告新冠确诊病例的22.4%。

9月3日,据美国CDC发布的一份报告称,从6月下旬到8月中旬,美国儿童和青少年群体的每周新冠住院率上升近5倍,这与delta在美加速传播相吻合。报告称,未接种新冠疫苗的青少年住院率比完全接种疫苗的青少年高10倍。

文章称,截至8月14日,新冠肺炎儿童住院率为每10万儿童49.7 人,其中 4 岁以下儿童的住院率最高(69%),其次是 12-17 岁的青少年(64%) 。

8月中旬,由于 delta 变异的传播,住院人数开始攀升,许多学生重返校园,儿童和青少年住院人数与 7 月底相比,8 月中旬增加了近 5 倍,而年龄以下儿童的住院人数 4 的同期增长了10倍。

美国儿科学会8月底报告指出,新冠肺炎导致的儿童死亡仍然“不常见”。

在报告的州中,儿童占所有 COVID-19 死亡人数的 0.00%-0.24%,7 个州报告的儿童死亡人数为零其发表的报告中说,从 45 个州收集的数据来看,0.00% 至 0.03% 的儿童新冠病例出现死亡。

另据HHS 统一医院数据监测系统的数据,与8 月份接种率较高的州相比,在新冠疫苗接种率较低的州,儿童的急诊和住院率分别高出 3.4 和 3.7 倍。美国CDC指出,遵循其关于普遍戴口罩、保持社交距离和在学校接种疫苗的建议仍然是防止病毒在儿童中传播的最佳方法。

随着新冠疫情的持续,研究者们开始担心病毒可能会进化出抗击儿童先天免疫的能力。这并不是空穴来风,曾经的Alpha变种就进化出了抑制先天免疫的方法。现在,大家开始担心Delta变种也进化出相同的能力。

Herold对此评论到,几乎所有的病毒都会发展出进攻先天免疫系统的方法,新冠病毒也不例外。现在,孩子们还能靠先天免疫系统打败新冠病毒,但是谁知道这能持续多久呢?

参考链接:https://www.nature.com/articles/d41586-021-02423-8

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