PNAS：大多数人或许容易患上2型糖尿病 这到底是为何？

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，胰岛素或许已经开始遇到了进化上的“死胡同”，这或许会限制其适应肥胖的能力，从而就是使得大多数人容易患上2型糖尿病。文章中，研究者表示，胰岛素的序列能被固定在产生损伤的边缘，这是一种内在的易感性/脆弱性，而通过研究诱发儿童糖尿病的胰岛素基因的罕见突变就能揭示这一点，本文中，研究人员利用了生物物理学的概念和方法，将蛋白质化学和新兴的进化医学联系了起来。

胰岛素是由胰岛β细胞中一系列高度特异性的过程所产生，其中关键的一步就是折叠为胰岛素原（proinsulin）的生物合成前体物质，从而实现激素的功能性三维结构，此前研究结果表明，生物合成过程的损伤或许是多种突变的结果，其会阻碍胰岛素原的可折叠性。研究人员分析了是否脊椎动物机体中胰岛素的进化会遭遇障碍，是否存在一系列复杂的步骤限制了胰岛素的序列使其无法进行折叠，如果是这样的话，这是否会让人类更容易患上2型糖尿病呢？

研究者Michael Weiss博士表示，机体的生物学过程通常情况下进化地非常强大，这在大多数情况下会保护机体免于出生缺陷和疾病的发生，然而糖尿病似乎是个例外；这项研究中，研究人员分析了人类胰岛素和其它动物（比如牛和豪猪）机体胰岛素之间的微妙差异，突变的人类胰岛素功能处在动物胰岛素的天然突变范围内，但这种突变已经被进化排除在外了，而这个看似矛盾的答案却是，被禁止的突变选择性地阻断了胰岛素原的折叠并对β细胞产生了一定的压力。研究者发现，即使是最轻微的胰岛素测序过程的变化，不仅会损伤胰岛素的折叠和最终胰岛素的分泌，还会诱导细胞压力产生，从而促进β细胞的功能异常，最终导致细胞出现永久性的损伤。

研究者表示，本文研究强调了折叠效率的重要性，其是过去5.4亿年胰岛素进化过程中一个非常关键但又隐藏的因素，如今人类已经进化到容易受到胰岛素基因多种突变的影响，而这种易感性往往是一种罕见单基因形式糖尿病发病的基础，而且为当前肥胖相关的糖尿病的流行提供了一定的进化背景。本文研究发现为更好地理解成年人和儿童2型糖尿病的发病机制提供了新的思路和线索。

Barbara Kahn博士表示，本文研究阐明了影响胰岛素合成和功能的结构生物学特性的关键元素，实际上在整个进化过程中，胰岛素基因都对突变非常易感，而这些突变往往会损伤胰岛素的功能并对β细胞产生压力，这些研究结果或能帮助科学家们更好地理解2型糖尿病的发病机制。当前的研究发现似乎为未来科学家们的探索提供了一定的思路，即携带INS基因突变的患者机体中胰岛素原的有害错误折叠是否可能会在较低水平下发生，或者在全球2型糖尿病患者人群中会普遍存在。

下一步研究人员将会进行更深入的研究来定义能促进β细胞中胰岛素原进行折叠的序列决定子，他们希望本文研究最终或能帮助开发出一类药物来减缓胰岛素原不稳定折叠所诱发的细胞压力，同时靶向作用β细胞中的细胞压力，从而尽可能地保证高风险患者机体中胰岛素的产生水平和胰岛素的功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Nischay K. Rege， Ming Liu， Yanwu Yang， et al. Evolution of insulin at the edge of foldability and its medical implications， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI：10.1073/pnas.2010908117