重磅！科学家成功制造出新型CAR-NKT细胞 或有望开发新型免疫疗法治疗实体瘤

自然杀伤性T细胞（NKT）是一类被证明在鼠类肿瘤模型中具有潜在抗癌特性的免疫细胞，如今研究人员有望利用NKT细胞开发一种新型免疫疗法来治疗癌症患者。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma： an interim analysis”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究利用嵌合抗原受体（CAR）对人类NKT细胞进行遗传修饰，从而就能特异性地识别并攻击神经母细胞瘤（一种儿童癌症），修饰后的NKT就能表达白介素-15（IL-15），其是一种能支持NKT细胞生存的天然蛋白。

这项研究中，研究人员公布了一项正在进行的临床试验的中期结果，结果表明，修饰后的NKT细胞是安全的，其能定植到肿瘤中，在受试的三名患者中，有一名患者机体成功诱导除了对骨转移病灶退化的客观反应。最早的CAR修饰细胞是免疫T细胞，CAR T细胞被证明能有效治疗白血病和淋巴瘤，然而科学家们在尝试利用CAR T细胞治疗实体瘤的过程中却遭遇了一些挑战，临床前研究结果表明，NKT细胞能提供一种新方法来帮助增强CAR导向的癌症免疫疗法。

研究者Leonid Metelitsa教授说道，除了能在小鼠模型机体中有效抵御肿瘤外，NKT细胞在实体瘤中的存在也与癌症患者有利的结果直接相关。此前研究结果表明，NKT细胞拥有广谱的抗肿瘤活性，比如，这些细胞能迁移到肿瘤位点，在那里杀灭肿瘤相关的巨噬细胞等，而巨噬细胞是一类能促进肿瘤生长和转移的免疫细胞，此外，NKT细胞的激活还能间接促进NK细胞和T细胞所介导的抗肿瘤免疫反应。

研究者认为，NKT细胞拥有强大的潜力，能作为抵御癌症宝贵的“贡献者”，在过去10年以来，研究人员一直专注于研究增强这些细胞的抗肿瘤潜力，他们的最终目的是将研究结果转化到临床应用上。将NKT细胞开发一种一种免疫疗法的历程涉及寻找解决一系列挑战的方案，比如，NKT细胞在血液中占比较低，因此研究人员就开发了一种方法来培育NKT细胞，使其能以较高纯度满足临床规模的研究。尽管NKT细胞能以多种方式来对抗肿瘤，但其作用方式似乎都是间接的，随后研究人员通过研究给予了NKT细胞一种工具，即CAR，这样就能促进NKT细胞直接攻击肿瘤了，同时研究人员还为其配备了IL-15，其是一种额外的工具，在帮助患者机体抵御肿瘤的同时还能改善患者的存活效率。

研究者Dotti说道，迄今为止，癌症CAR细胞免疫疗法领域的相关研究重点集中在对T淋巴细胞的操控上，根据此前研究结果，即浸润到肿瘤中的NKT细胞与患者较好的临床预后直接相关，研究人员决定利用NKT细胞这一内在的特性，为其配备额外的装备，即CAR，这样就能进一步增强其摧毁肿瘤的能力。有了这些创新性的研究结果，研究人员就能在临床实验中进一步在神经母细胞瘤患者中检测CAR-NKT细胞的治疗效果了。

目前研究人员正在进行临床试验，本文研究中，研究人员对三名重度预处理、复发/难治性的转移性神经母细胞瘤患者进行了研究，这些患者都利用CAR-NKT细胞进行了治疗，研究者对95%纯正的NKT细胞进行了改造，其中一部分NKT细胞利用CAR-IL15进行了武装。Metelitsa博士说道，我们的初步研究结果表明，NKT细胞能以较高的纯度扩大到临床规模研究中，其能被遗传工程化修饰来表达CAR和IL15，同时能安全地用来治疗晚期神经母细胞瘤患者。此外，研究者还发现，CAR-IL15 NKT细胞能在患者的外周血中检测到，其在输注到患者体内后会开始扩张，并循环到骨转移和骨髓位点发挥抗肿瘤活性，随后研究人员在一名患者中观察到其机体出现的客观反应，即CAR-IL15 NKT细胞在该名患者体内消除了至少50%的病灶。

目前研究人员通过联合研究，利用了最先进的技术平台在单细胞水平上分析了CAR-NKT患者产品中所有基因的表达水平，这些分析结果揭示了关于人类NKT细胞异质性的新信息，以及其治疗修饰的分子信息；研究者发现了9类NKT细胞亚群，而且CAR受体似乎能被优先识别为亚群3的成员，后期深入研究则能帮助研究人员更深入地理解当前研究发现的意义。研究者表示，未来我们有可能会采用具有天然抗肿瘤潜力的免疫细胞，并利用设计的合成性抗体来增强其抵御肿瘤的潜能，从而就能开启应用这一策略治疗难治性实体瘤的可能性。

通过利用新型的人工智能和计算分析的端对端平台，研究人员就能在单细胞水平上锁定来自患者体内的CAR工程化NKT细胞，这将对于有效开发更为精准化且有效的疗法提供一定帮助；研究人员期待继续开展深入的研究，推进治疗发现并加速药物的开发改善患者的治疗效果。最后研究者Shawn Davis说道，这种改进的NKT平台有别于其它细胞治疗平台，其能为利用免疫疗法治疗癌症带来新的希望，本文研究结果或许也为支持NKT平台用于开发新型可替换疗法，从而治疗更多癌症，尤其是实体瘤带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Heczey， A.， Courtney， A.N.， Montalbano， A. et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma： an interim analysis. Nat Med (2020). doi：10.1038/s41591-020-1074-2

【2】CAR NKT cells offer a promising novel immunotherapy for solid tumors

by Molly Chiu， Baylor College of Medicine