惨遭《Nature》拒稿的诺奖得主 | 医学史上的11月22日

　　四散的“代谢珠子”，被他串成环

　　从前，有一个柠檬去了海边，她遇上了一只乌贼，他们一见钟情，于是柠檬追随乌贼住进了海里，变异成了异柠檬。时光如梭，异柠檬褪去了青涩，有一天又在水草丛中邂逅了一颗琥珀……

　　这童话般的故事，是不是听上去很耳熟，甚至让你想起了医学生的青葱岁月？没错，它就是我们在生理课上，背诵那个令人抓狂的三羧酸循环时用的诀窍。故事巧妙地将柠檬酸、顺乌头酸、草酰琥珀酸、延胡索酸等十几个循环中的关键点位串了起来。

　　这个在线粒体基质中发生的反应链，是人类乃至动植物体内新陈代谢的基石。条条大路通罗马，而三羧酸循环，便是糖、蛋白质与脂肪代谢路径的“罗马”，是三者相互转化与联系的枢纽。

　　三羧酸循环还有一个别称——克雷布斯循环，用的便是其发现者、德裔英国生物学家汉斯•克雷布斯（Hans Krebs，1900.8.25-1981.11.22）的名字，他本人也因此发现获得1953年的诺贝尔奖。今天，是克雷布斯的38周年忌辰。

　　逃亡的犹太人：被迫放下手术刀

　　1900年8月25日，克雷布斯出生在德国一个犹太教医学世家，他的父亲是城中有名的耳鼻喉外科医生。子从父业，克雷布斯从小便立志从医，接受了严谨的医学与化学训练，在汉堡大学获得医学博士学位后，先后在多家研究所及医院工作。

　　其时其地，正值欧洲二战硝烟四起，20世纪30年代初期，德国陷入纳粹统治者掌中，克雷布斯被迫离开任教的弗莱堡大学，流亡英国。虎落平阳被犬欺，虽然克雷布斯医术高明、行医多年，但在异乡英国却拿不到行医许可证。

　　在规矩森严的英国，手中没有行医许可证，便不被社会承认，不能从事临床工作。无奈之下，克雷布斯被迫放下手术刀，转战实验室，半路出家开始从事医学基础研究。

　　半明半昧的糖代谢：串起“四散的珠子”

　　转攻基础医学，该选择什么方向？克雷布斯颇有远见地选择了“有机体供能的物质代谢途径”这个课题。

　　当时，糖代谢研究呈现出半明半昧的面貌，在特定代谢节点上不乏重要发现，却无人能够阐明代谢的整个过程。糖、蛋白质、脂肪，在体内究竟是如何变成水和二氧化碳的？它们又是如何给有机体供能的？这些“未解之谜”，成了制约当时生物化学代谢研究发展的瓶颈。

　　1937年3月，早春的一天，克雷布斯和同事在实验室中，将一只刚刚被杀死的鸽子的胸大肌分割下来，放置在悬浮液中，屏住呼吸观察它的代谢率变化。他们惊讶地发现，当在组织中加入柠檬酸盐后，鸽子的胸大肌组织代谢率明显降低，存活时间达到正常状态的3倍之久。

　　此后，克雷布斯又逐一试验各种有机酸，他发现，顺乌头酸、琥珀酸、琥珀酸脱氢酶等均对丙酮酸的氧化起激活或抑制作用，而且这种激活或抑制存在“上游与下游”的特征，他猜想，供能物质代谢可能是一个层层递进的多步骤过程。

　　克雷布斯开始查阅前人的论文，看似零乱、互不相干的研究成果，在他眼中却仿佛四散的珠子，只需要一条线将它们串连起来，就能揭示出物质代谢的本来面貌。就像玩拼图游戏般地，克雷布斯认真总结了前人与自己的发现，终于得出了结论：

　　三羧酸循环的起始物乙酰CoA，不但是糖氧化分解的产物，也可能来自脂肪的甘油代谢、脂肪酸代谢和某些氨基酸的代谢，而三羧酸循环，正是大分子物质相互转化的中枢途径。

　　在克雷布斯的阐释下，食物在体内进入柠檬酸循环后步步为营的代谢过程终于昭然天下，三大营养物均遵循这一循环被最终氧化成二氧化碳和水。有趣的是，一开始触发了克雷布斯好奇心、令鸽子胸大肌代谢放缓的柠檬酸，正是三羧酸循环中的关键中间代谢物，因此三羧酸循环也被称作柠檬酸循环。

　　克雷布斯的发现，不仅补上了糖、蛋白质、脂肪的代谢过程中的最后一块拼图，让物质代谢图景呈现出全貌，更促进了微生物学、生物化学、细胞生物学的发展，可谓代谢研究史上的里程碑。1953年，克雷布斯与美国生化学家F. A. 李普曼共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　让《Nature》肠子悔青的一次拒稿

　　早在1937年，研究初露曙光时，克雷布斯便曾将发现写成论文投稿给《Nature》，结果《Nature》编辑部却拒绝以文章形式发表论文，并答复克雷布斯称，论文将作为后备Letter，“无限期延长发表期”。克雷布斯并未灰心，他转而将论文投给荷兰杂志《Enzymologia》，不到两个月，文章便得以发表。

　　对这次拒稿，克雷布斯曾在回忆录中写道：“在我已发表50多篇专业论文的职业生涯中，我首次遭遇拒绝或者说半拒绝。”

　　《Nature》编辑部对这次拒稿，自然是追悔莫及，他们错过的可是诺奖级的发现。在克雷布斯逝世7年后，1988年的《Nature》杂志曾有匿名编辑在公开信中称：拒绝克雷布斯的文章是《Nature》杂志有史以来所犯的最大错误。