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这两种容易致畸致残的关节炎,JAK抑制剂或将带来新突破!

2019-09-17 00:00:04医学界A+

  自身免疫疾病的特征通常表现为细胞因子信号的异常传导,利用单克隆抗体及其他可注射生物制剂靶向单个细胞因子或其受体,在多种自身免疫疾病中具有治疗功效,其中包括类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)等。

  而这些疾病中的许多促炎症因子均是通过Janus激酶-信号转导与转录激活子(JAK-STAT)信号通路发出信号,因此,开发靶向JAK-STAT通路的药物一直是研究热点。

  那么在RA治疗过程中表现不俗的JAK抑制剂托法替布,在PsA和AS的疗效又如何呢?对此,浙江大学医学院附属第二医院薛静教授针对目前PsA和AS所面临的治疗困境,解析了JAK抑制剂带来的治疗新突破。

  

  银屑病关节炎

  01 JAK信号通路,为PsA治疗探求新可能

  PsA是一种慢性自身免疫炎性疾病,可能影响外周关节、肌腱、韧带或皮肤。PsA的症状可能包括诸如关节僵硬和疼痛、脚趾和/或手指肿胀、运动范围缩小等等,给患者生活带来极大不便。根据调查显示,大部分PsA患者生活质量难以改善,81%患者手脚仍旧疼痛或肿胀,这意味着PsA患者的治疗正面临极大的挑战,亟需有能为他们改善病情的新药出现。

  脊柱关节炎(SpA)包括PsA和AS以及更广泛的炎症性疾病。一项旨在探讨JAK抑制剂在潜在的SpA发病机制中的作用的研究显示,JAK信号通路调控SpA机制相关的先天性和适应性免疫细胞,炎性因子通过JAK1/JAK3信号通路,促进CD4+T细胞分泌破骨细胞分化因子(RANKL),最终导致关节损伤。

  最新研究表明,与SpA发病相关的多种主要细胞因子通路信号能够被JAK抑制剂直接阻断,主要包括干扰素(IFNγ), 白细胞介素7(IL-7), IL-12, IL-15, IL-22和IL-23,而其他重要细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF-α), IL-1和IL-17,虽然独立于JAK信号,但其表达受JAK依赖性细胞因子调节,因此可通过JAK抑制剂被间接阻断。

  02 两项关键研究,为PsA患者找到新希望

  JAK通路被认为在PsA的炎症反应中发挥了重要作用,JAK抑制剂托法替布能有效抑制细胞信号传导、相关基因表达和激活,从而改善病情。早在2017年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准托法替布用于治疗罹患活动性PsA的成年患者。

  薛静教授表示这次FDA批准托法替布用于治疗活动性PsA的成年患者的决定,是基于临床III 期OPAL(Oral Psoriatic Arthritis Trial)研究结果,这项研究包含两个关键试验,分别是OPAL Broaden 和 OPAL Beyond。两项试验结果已经在2017年10月发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

  这两项关键性研究均达到了两个主要疗效终点:与安慰剂治疗组相比,接受托法替布 5mg BID与非生物制剂类的改善病情抗风湿药物(DMARDs)联合治疗的患者在3个月时,在ACR20的指标以及健康评估问卷—残疾指数(HAQ-DI)上都显示出有统计学意义的改善。

  OPAL Broaden是一项为期12个月的研究,受试者是对非生物制剂类DMARDs反应不足,且未使用过肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)的活动性PsA成年患者。研究结果如图1所示:接受托法替布 5mg BID的患者有50%在3个月时达到ACR20缓解,而接受安慰剂的患者是33%(p≤0.05)。

  OPAL Beyond则是一项为期6个月的对活动性PsA成年患者(根据银屑病关节炎分类标准:CASPAR)的研究,所有患者都需要接受稳定、单独的背景剂量非生物制剂类DMARDs。研究结果如图2所示,接受托法替布 5mg BID的患者有50%在3个月时达到ACR20缓解,而接受安慰剂的患者是24%(p≤0.05)。

  综上研究表明:JAK抑制剂可显著并持续地改善csDMARDs或TNFi治疗应答不佳PsA患者的关节症状、皮肤症状和身体功能。

  2018年,美国风湿病学会(ACR)指南推荐托法替布用于治疗罹患活动性PsA的成年患者,与此同时,《2018年ACR/美国银屑病基金会(NPF)指南》也推荐JAK抑制剂用于经口服小分子药物(oral small molecule drugs,OSM)治疗不佳或TNFi存在禁忌症的活动性PsA治疗。

  强直性脊柱炎

  03 JAK抑制剂或成治疗AS的又一利器

  AS是一种慢性炎症性疾病,以脊柱为主要病变部位的慢性病,累及骶髂关节,引起脊柱强直和纤维化,造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变。目前,关于AS机制研究主要涉及基因、肠道微生物和性别,但具体发病机制尚未明确。

  一篇强调风湿性疾病(包括AS、PsA)的最新基因和表观遗传学的综述研究发现,AS与PsA属风湿性疾病同一亚组,均为MHC I型/IL23R/ERAP1组,这有利于在未来研究中,能进行更有效的风湿性疾病管理选择。同时,基于JAK抑制剂托法替布在PsA治疗过程中的卓越表现,也启发了其在AS治疗的新思路。

  目前包括TNFi,抗IL-17A等用于治疗AS并已取得一定效果,但种类毕竟有限,且长时间用药产生的免疫原性等不良反应限制其长期应用。研究表明,JAK抑制剂托法替布,能够在IL-17、IL-21和IL-23的炎症级联反应中发挥阻断作用,从而缓解AS患者症状。

  据报道,与使用安慰剂相比,在每天两次5mg低剂量的情况下,分别有63%和40%的患者在12周后达到强直性脊柱炎评估指标(ASAS20)。

  2016年欧洲风湿病年会上发表的一项为期16周的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,探讨了不同剂量托法替布治疗AS的有效性与安全性。结果发现,口服托法替布5mg及10mg每日两次均可以有效而迅速地缓解AS病情并改善磁共振骶髂关节及脊柱炎症,而且安全性良好,这提示托法替布有望成为治疗AS的又一利器。

  另一项研究肯定了新的JAK抑制剂可显著缓解AS患者症状。TORTUGA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、II期临床试验,旨在评估JAK抑制剂在既往2种及以上非甾体抗炎药(NSAIDs)无应答或不耐受活动性AS患者中的疗效。研究表明JAK抑制剂显著改善一线治疗无应答AS患者的临床症状。

  04 小结

  JAK在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用,兼具激活蛋白及下游信号通路及抑制其激活作用的双重功能。JAK不同的亚型(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)只会被特定的细胞因子所激活,从而在相关的生理活动中发挥作用。因为这种选择性,针对特定疾病治疗的JAK抑制剂应运而生,首个上市的JAK抑制剂托法替布(尚杰)作为重要代表。

  薛静教授表示,托法替布不仅在RA(原适应证)的治疗上有不俗的表现,而且用于PsA和AS的治疗也得到了大量临床研究的循证支持。通过探索PsA和AS的发病机制,与JAK抑制剂选择性靶点的相关性,托法替布为更多风湿性疾病患者提供了新的希望与选择。

  参考文献:

  [1] Giacomelli R, et al. Rheumatology (Oxford).2015;54(5):792-797.

  [2] Veale DJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):197-205.

  [3] Arthritis Rheumatol. 2019 Jan;71(1):5-32

  [4] Masaru Kato, et al. Rheumatol Int. 2018 Aug;38(8):1333-1338.

  [5] RMD Open. 2019 Jan 11;5(1):e000808. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000808. eCollection 2019.

  [6] N Engl J Med 2017;377:1525-36

  [7] Masaru Kato, et al. Rheumatol Int. 2018 Aug;38(8):1333-1338.

  [8] van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1–8. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210322

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