2019年最新研究：阿司匹林一级预防利弊互现，到底怎么吃收益最大？

　　千年老药：阴影始终未散去…

　　利弊互现：真叫人纠结不已！

　　如何抉择：到底是还是不吃？

　　一 千年老药：阴影始终未散去…

　　阿司匹林（aspirin）3500年前就成为了人们缓解头疼脑热的常用药物，从当时简单粗暴地扒下柳树皮放在嘴里嚼一嚼，到1897年终于制备出稳定的阿司匹林晶体，阿司匹林一直和“神药”的名号脱不了干系[1-3]。

　　1978年，阿司匹林登顶新新英格兰医学杂志（NEJM），宣告阿司匹林成为卒中二级预防的手段[4]；1997年，阿司匹林再次登上NEJM，进军心血管疾病的一级预防[5]。然而，有一朵乌云一直笼罩在阿司匹林的头上，威胁着它“神药”的地位，随时准备把它拉下神坛——阿司匹林相关的出血风险。

　　2002年，荟萃分析显示高危患者使用阿司匹林能够降低严重心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中及血管相关死亡的风险，其相应的获益超过的颅内出血的风险[6]；同年，美国预防服务工作组（USPSTF）也正式推荐冠心病风险增加的成年人使用阿司匹林来预防心血管疾病的发生[7]。

　　然而，争议从未平息，2018年NEJM一次性发表了4篇文章[8-11]讨论阿司匹林在预防和风险之间的利弊……

　　而最近又发表了一系列的相关研究，涉及超过4.5万名参与者，这可让大家坐不住了，这么大量的新数据会不会对既有的结论产生影响？阿司匹林心里的阴影是不是能就此散去？最近的发表在JACC的研究[12-14]再次讨论了这一问题——阿司匹林作为心血管疾病的一级预防手段：用不用？谁该用？怎么用？

　　二 利弊互现：真叫人纠结不已！

　　研究作者来自阿肯色大学医学院的教授、心脏病学家Jawahar Mehta博士指出，阿司匹林用于心肌梗塞、卒中或短暂性脑缺血发作的二级预防已经毋庸置疑，但阿司匹林在心血管疾病的一级预防中的意义却争议不断，在不同指南之间的看法也没有达成一致。

　　在此次最新的分析中纳入了最新出炉的ASPREE研究、ASCEND研究和ARRIVE研究[9-11， 15]结果，这使得这一分析成为目前阿司匹林用于心血管疾病一级预防最大规模、最新的结果。在纳入的15项研究中，5项具有较低的偏倚风险、10项具有中等偏倚风险，但所有研究均具有高质量水平。

　　这项分析共纳入了15项随机对照试验，共涉及16.5万名参与者，其中8.3万名参与者服用阿司匹林，8.1万名参与者为对照组，平均年龄为61岁，11项研究中的10年CV风险为7.5%或更高，平均随访时间为6.44年。分析涉及的疗效结果包括全因死亡、心血管（CV）死亡、心肌梗塞（MI）、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和主要心血管事件，安全性结果包括大出血、颅内出血、致命性出血和主要胃肠（GI）出血。

　　研究的主要结果显示：

　　可能降低心血管死亡风险：阿司匹林组和对照组的死亡率分别为4.75％和4.82％，两者之间并没有显著的差别（RR 0.97， 95％CI 0.93-1.01; p=0.13），非心血管死亡（3.3％ vs 3.3％; 0.98， 0.92-1.05; p=0.53）风险也没有显著的区别，心血管死亡（0.93， 0.86-1.00）风险似乎有一定降低，但没有统计学意义。

　　降低心肌梗死风险15%：阿司匹林组与对照组相比，总的心肌梗死的发生率分别为2.07%和2.35%，相对风险降低了15%（0.85， 0.76-0.95; p=0，003），这一结果主要是由于阿司匹林组的非致命性心肌梗死风险较低（1.37％ vs 1.62％; 0.82， 0.72-0.94; p=0.005）。两组参与者的致命性心肌梗死、心绞痛、冠脉血运重建和有症状的外周动脉疾病风险相似。

　　降低TIA风险21%：两组患者的卒中发病率同样接近（1.82％ vs 1.86％; 0.97， 0.89-1.04; p=0.37），致命性卒中（1.03， 0.84-1.26; p=0.81）和非致命性卒中（0.94， 0.85-1.02; p=0.15）的风险也没有明显的区别；但短暂性脑缺血发作风险降低了21%（1.06％ vs 1.33％， 0.79， 0.71-0.89; p<0.001），缺血性卒中的风险也较低（1.29％ vs 1.49％; 0.87， 0.79-0.95; p=0.002）。

　　增加出血风险50%：阿司匹林组主要出血事件发生风险增高（1.47% vs 1.02%; 1.50， 1.33-1.69; p<0.001），阿司匹林组出血性中风（0.42％vs 0.32％; 1.32， 1.12-1.55; p=0.001）和主要胃肠道出血（0.80％ vs 0.54％; 1.52， 1.34-1.73; p<0.001）的风险显著增加，但致命性出血风险不增加（0.23％ vs 0.19％; 1.09， 0.78-1.55; p=0.60）。同时阿司匹林组参与者胃肠道溃疡风险增加（1.37， 1.07-1.76; p=0.013）。

　　研究中5项随机临床试验的数据显示，阿司匹林组非致死性心肌梗死、非致死性卒中、短暂性脑缺血发作或心血管死亡率降低（3.86％vs 4.24％; 0.903， 0.85-0.96; p=0.001）。随访超过5年时，阿司匹林组的全因死亡风险降低5%（0.95， 0.90-0.99），但在高质量研究的分析中，阿司匹林并不比对照组治疗更有效。

　　如果要使用阿司匹林预防心血管疾病的发生，357人服用可预防1例心肌梗死，400人服用可预防1例非致死性心肌梗死，370人服用可预防1例短暂性脑缺血发作，500人服用可预防1例缺血性卒中。然而，阿司匹林对癌症发病率或癌症死亡风险没有显著影响。阿司匹林在预防卒中上效果女性比男性更好，但年龄、高血压、糖尿病和他汀类药物使用对结果没有影响。

　　研究还指出，低剂量阿司匹林，尤其低于100 mg/天与较低的卒中风险有关。

　　三 如何抉择：到底吃还是不吃？

　　这一系列复杂的结果令人迷惑不已，在同时发表的评论文章中德克萨斯大学Dell医学院的内科学教授Michael Pignone指出问题的关键在于平衡利弊，选择合适这一预防手段的患者。

　　医疗保健工作者应该评估患者的心血管风险和胃肠道出血风险，对于已知具有中高度心血管风险的患者，即10年的心血管疾病风险超过10%的患者而言，如果患者在70岁以下、没有胃肠道出血史或其他风险因素，那么就应该与之讨论通过阿司匹林一级预防心血管疾病的问题。

　　在这一过程中，主要需要涉及两种风险，可能会出现的出血事件以及预防心血管事件失败。另外，每天多服用一种药物的麻烦也需要被考虑在内。

　　不过，并不是所有人都同意阿司匹林用于一级预防。马萨诸塞大学医学院纪念医学中心的神经病学教授Brian Sliver认为，这一研究的结果有点混乱，目前的数据并不能得出相关事件所导致的失能，一次颅内出血事件导致的残疾可能比轻度MI更为严重，因此并不能将这两个事件视为相等的。如果在未来有方法能够衡量不同事件对于患者功能的影响，那会更有帮助。

　　最后，研究的作者还是认为，阿司匹林用于一级预防可减少非致命性缺血事件并增加非致命性出血事件，当估计的动脉粥样硬化心血管事疾病（ASCVD）风险在10年内达到7.5％时，其获益会更加明显。

　　在决定是否服用阿司匹林时，应充分评估ASCVD风险和出血风险并考虑患者的偏好，如果决定服用阿司匹林，建议使用每天的剂量不超过100 mg。

　　评论文章则指出，服用阿司匹林一级预防心血管事件的理想患者：10年的心血管疾病风险超过10％，年龄应该在50-59岁之间，或许可以延长至60-69岁，但不应超过70岁，以避免出血风险。

　　还应充分控制高血压，这样可以最大限度减少颅内出血风险。心血管事件高风险人群，如果存在胃肠道出血风险可以在消化科治疗后，或者在充分胃肠道保护的前提下，启动阿司匹林的一级预防，或者改用其他类型抗血小板药物。