阿尔茨海默病的真正元凶是谁？且看Nature最新揭秘

　　这项研究于2018年11月21日发表于《Nature》期刊上，并引起医学界的广泛关注[1]。

　　Jerold Chun来自Sanford Burnham Prebys（SBP）医学院研究所，是神经科学与衰老神经中心教授，Neuroscience Drug Discovery的高级副总裁，他说：“我们用最新方法研究了APP基因，这种基因可产生阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的病理性标志物——淀粉样蛋白斑（amyloid β-protein，Aβ）。我们发现APP基因重组参与了AD的发病过程。” [2]

　　随着人口老龄化，人类AD的发病率不断升高。据预计，到2060年美国的患病人数将达到1400万，每年其医疗成本已超过25万亿美元，这给众多家庭带来了沉重的经济负担。然而，AD的病因至今未明，且尚未出现有意义的治疗方式。

　　Aβ假说的发现为AD的研究奠定了基础，但Aβ从何而来仍然是未解之谜。那么问题来了：

　　AD病人中Aβ产生的具体机制是什么？

　　为何400多种AD相关临床试验屡屡以失败告终？

　　且让Jerold Chun教授的突破性研究为您解答。

　　一 AD神经元中发现数以千计的APP基因重组

　　科学家们首先对AD及正常人脑神经元的基因组进行了比较分析，发现所有AD的神经元中， APP基因都出现大量重组突变，且这些突变不存在于正常神经元！！！APP基因可编码AD病理标志物Aβ，其在AD的形成中起到不可或缺的作用。

　　正常人的神经元内也存在少量的基因重组，而AD患者神经元中APP的基因重组突变以数以千计的形式出现，远超于正常神经元。

　　APP基因重组内缺乏内含子，由外显子连接、插入、缺失或单核苷酸突变而成。APP重组突变的多样性决定了Aβ的多样性。

　　为了检测APP重组编码的Aβ的细胞毒性，科学家们用APP重组基因生成了三组Aβ，发现其中两组毒性Aβ可引起细胞死亡。

　　另外科学家们还发现，在这些APP重组突变中，11种单核苷酸的突变与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同。

　　二 比文字游戏更有趣的APP重组机制

　　首先，我们知道，在正常免疫系统里， B细胞通过基因重组使细胞内基因重新洗牌，进而筛选合成针对特定抗原的抗体。科学家们发现，在AD患者的神经元中也存在与B细胞相类似的基因重组过程。APP基因片段通过断裂、重组，重新插入原来的基因组中，此过程可产生数千种甚至更多的毒性Aβ。

　　Jerold Chun做了一个有趣的比喻：“如果把DNA看作细胞用来说话的语言，那么神经元中的APP基因就是一个单词，这个单词本身进行了新的排列组合，出现新的未被识别的单词，随后这些新的单词镶嵌入正常的语言密码中，从而产生更复杂多样的基因。”

　　另外，科研人员惊奇地发现，APP基因重组过程需要逆转录酶。该过程需包括APP基因的转录，断裂重组，逆转录成cDNA，最终重新插入原来的基因组中，形成新的突变体。

　　逆转录酶是一种易出错的酶，在逆转录过程中容易发生拷贝不准确，这在一定程度上进一步增加了APP基因重组突变的多样性。

　　三 重磅发现为我们带来了哪些惊喜？

　　解释为什么过去10年中400多个AD的临床试验均以失败告终

　　AD中APP基因的变异高达数千种，这些基因随之生成更多的毒性Aβ。而临床中400多种临床试验只针对单一形式的Aβ或相关酶，遗漏了由APP基因重组生成的大量未被识别的毒性Aβ。

　　这揭示了过去AD相关临床试验屡屡失败的根本原因。新发现巩固了Aβ假说的重要性，并提示我们要重新评估APP基因和Aβ的多样性，重新调整治疗策略。

　　为阿尔茨海默病提供了新的治疗思路

　　逆转录酶因在艾滋病感染中的作用而被人们熟知，而AD患者中也存在相似但不尽相同的逆转录酶。

　　基于艾滋病与阿尔茨海默病的逆转录酶有相同的酶活性，科学家们提出新的阿尔茨海默病治疗方案：抗逆转录酶疗法，即使用药物抑制逆转录酶活性，进而抑制APP基因的重组过程，抑制Aβ形成。

　　现有的抗逆转录病毒疗法主要应用于HIV治疗，因此，Jerold Chun等表示，FDA批准的抗逆转录病毒疗法也可能阻止APP重组的过程。且现有的HIV抗逆转录病毒药物已通过广泛的安全性检测，本研究可以立即使用，避免了药物前期开发的缓慢进程。

　　这给饱受AD煎熬的病人带来了极大的福音。另外，我们还需要更多的临床试验以评估抗逆转录病毒药物在AD治疗中的最佳功效和安全剂量。Jerold Chun说：“我们的研究为AD的抗逆转录病毒疗法提供了科学依据，这些研究对高危人群很有价值。”

　　APP基因重组的发现解释了AD相关临床试验失败的原因，并为抗逆转录酶疗法在AD中的应用提供了坚实的理论基础，期待更多相关临床试验得以陆续开展。

　　另外，退行性疾病或神经系统疾病如自闭症、帕金森病及精神分裂等也与基因突变或扩增有关，如今神经元基因重组的发现有望成为攻克相关疾病的突破口。

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　　参考资料

　　[1] Ming-Hsiang Lee et al.， (2018)， Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons， Nature， from：https：//doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6

　　[2]Never-before-seen DNA recombination in the brain linked to Alzheimer's disease， Retrieved November 22，2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/sbpm-ndr111918.php