临床试验为何拖慢了中国创新药的脚步？

　　创新药链条上的各方都明显感到了来自临床试验的压力。

　　一向很少出现在行业会议上的恒瑞医药董事长孙飘扬，在2018年9月份召开的第十届“启思会”上，言简意赅地指出中国新药研发目前的最大痛点：临床试验能力缺乏。在中国，由于高质量的临床试验资源匮乏、审批流程和院内机制不灵活等原因，国内临床试验普遍出现进度滞后，制约创新药快速发展。

　　但更深层次的影响不只体现在速度和进度上。临床研究是将医药基础创新成果转化为临床实践的必经之路。中国过去一直是仿制药大国，创新药完整链条的经验仍然较少，且因为政策的原因，此前跨国药企的临床试验到了二期才能进入中国。中国在临床早期阶段，尤其是全新靶点创新药从首次人体试验（first in human）到验证概念阶段，从企业到临床机构经验都极度有限。

　　“这才是中国创新药真正的瓶颈。” 北京大学第三医院国家临床药物研究机构主任李海燕接受《医药界》·E药经理人采访时说，“而且这个瓶颈是双方面的。企业和医院，如果有一方强，跨过这个环节就会容易一点，现在双方都没有经验，这样就比较艰难。”

　　将临床试验机构资质从认证制改为备案制，在此前被认为是行之有效的解决方式，但另一个问题随之而来并且更加尖锐，即人才全面缺乏。企业缺乏经验丰富、能独当一面的首席医学官，而“千人计划”专家中鲜有将临床医学和临床药学经验相结合的临床专家；临床机构中缺少专职从事临床研究的人才布局和做关键决策的主要研究者（PI）；中国的教育体系中更是缺乏系统的临床研究人才培养体系。

　　“若不及时解决临床研究环节的瓶颈问题，中国创新药产业发展进程将至少延缓五到十年。”由中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）牵头、七家协会和机构共同发起的专题研究《推动临床研究体系设计与实施，深化医药创新生态系统构建》这样写道。

　　接受采访的业内人士普遍认为，市场调节的力量有限，全面提高临床试验能力仍然需要国家层面的顶层设计，包括短期内的机制改善和长期内的人才培养体系。

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　　瓶颈

　　十月中旬的一个周末，贝达药业内部进行了一整天的跨部门讨论，召集各研发管线的负责人、医学部、市场部和临床研究专家，探索联合用药的可能性，以及用更优的临床设计进一步改善药物疗效、减少毒性。

　　这是贝达药业资深副总裁兼首席医学官毛力2018年4月到达贝达之后所倡导的理念之一，即跨部门、甚至跨企业战略合作进行临床设计，以拓展产品管线。“无论是单药还是联合用药，对不同的患者、不同的适应症，其实都有很大的空间进行更新颖的临床设计。”

　　“一个有经验的临床医学专家对药企特别重要，这个专家同时要懂药、懂生物、懂临床医学，这就决定了对人才的极高要求。”毛力说，即使是在国外，其实也缺少真正能够进行新颖临床设计的专家。

　　而在中国，这样的人才极度缺乏。这就造成了在药企内部，“往往看到别人成功了，我就利用他们的方式进行同样的设计。”毛力说。

　　由于政策红利释放了积攒许久的新药研发热情，大量初创企业开始将项目推到临床。根据GBI的统计数据，2017年1~10月，中国新获批进入临床的化药1.1类和生物1类分子数有110个，数量是2014年的3倍左右。另外还有大量临床前研究项目即将进入临床。

　　“这时我们明显感觉到他们力不从心。”李海燕观察到，国内企业的创新药到了临床阶段，普遍走得艰难。

　　这些初创企业大多未搭建临床研究体系，创始人多拥有生物学、化学背景，自身临床知识几乎为零，他们选择将研发阶段全权外包给CRO公司。毛力认为，这些企业一般做决定比较快、临床设计思考往往不全面，委托机构质量参差不齐，自己又无法作出判断。

　　上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜曾在一次公开会议上对比国内外药企针对PD-1的临床设计。他得到的结论是：“我们没有创新，我们的设计跟国外一模一样。”但实际上，中国患者特征不同、产品本身不同，其实有很多可以探索的空间。陆舜说：“但中国的企业不做探索，这是危险的，同质化会制约中国制药界的发展。”

　　更重要的是，在临床试验资源本身就紧张的中国，大量相同设计的临床试验涌向临床，带来的结果不仅是降低创新药质量，还有患者资源和临床资源的过度消耗。

　　IQVIA艾昆纬咨询的数据显示，目前中国PD-1/L领域已经有超过50个针对不同癌症的临床实验正在进行中，还有近20个药物申报临床，肺癌是布局最多的领域。恒瑞医药全球研发总裁张连山接受《医药界》·E药经理人采访时说：“这么多创新企业都在做同样的临床试验，没使用过PD-1、符合入组条件的患者越来越难找。”

　　而与之形成鲜明对比的，是恒瑞的PD-1针对肝癌的临床研究。由于少有企业布局肝癌适应症，且中国是肝癌大国，该临床试验很快完成入组，最终的结果也在欧洲肿瘤学大会ESMO上进行口头报告。恒瑞医药首席医学官邹建军说：“因为在肝癌领域，中国缺药。”

　　但制药企业不是唯一被诟病的对象。中国确实存在临床机构资源紧张问题，此外临床试验启动速度太慢、审批流程繁琐复杂，也都是重要原因。

　　2017年5月16日，原CFDA发布了药物临床试验机构资格认定公告（第7号），149家医疗机构登上末班车，此后，临床试验资质将实行备案制。但李海燕仍然高兴不起来。“大家认为的资源不够，实际上是优势资源不够。”李海燕认为，即使备案制落地了，新进来的临床机构没有做过临床试验，短期内仍然无法解决资源紧张问题。

　　RDPAC的专题研究还给了一连串的数字：获得国家GCP认证的全部657家临床机构中，仅有1/3的机构在过去三年中参与过超过20项试验，只有约90家机构承担过10项以上国际多中心临床试验（MRCT）。正如张连山所言：“其实可供选择的临床机构、有能力的PI，都不多。”

　　毛力告诉《医药界》·E药经理人，是否在医学杂志上发文，可以客观公正地反映一个临床试验的质量。数据显示，2014~2016年，中国在临床研究杂志《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》及《美国医学会杂志》上发表的文章数量，在全球12个主要的医药创新国家中排名第九，而在基础研究性杂志如《自然》、《科学》、《细胞》上的相关论文数量上排名第四。临床研究显著拖慢了基础创新成果转化的脚步。

　　在未实施临床试验申请60天默认许可制时，中国新药临床申请审批时间平均需要200天，而在2015年之前长达530天。与之相比，国际上审批最快的是澳大利亚平均7~14天，美国平均30天。此外临床试验申请要经历伦理审查、科技部遗传办遗传资源审查等步骤，每一步与国际平均水平相比都耗时更长。

　　启动速度慢，部分程度上导致跨国药企不愿意将中国纳入进MRCT中。2016年间，由药企发起的、在中国启动的临床二期和三期MRCT数量仅为美国的4%，在全球12个主要的医药创新国家中排名最末，与印度相当。

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　　人才缺乏

　　一个让所有人都深感无力的严峻现实是，中国临床试验核心人才极度缺乏。尤其是临床早期阶段，这个阶段对于创新药意义重大、风险最高，是需要投注最多精力的环节。“恰恰是在这个环节，中国人才不足。”李海燕说。

　　南京应诺董事长郑维义介绍说，美国高校的人才培养体系中，有专门的专业培养临床研究医生。早在1964年，美国国立卫生研究院（NIH）就设立了医学科学家培训项目，培养转化医学研究者。目前其已形成成熟的人才培养模式，高校课堂会开设临床研究方法、统计学、数据管理、伦理、监管、项目管理等课程。相比之下，中国几乎没有高校设立专门的学科，现有的“5+3”医疗人才教育体系培养出的医生，很难对疾病的生物学原理有深刻理解，从而在转化医学方面拥有拓展性思维。

　　国内人才无法跟上，而近年来中国“千人计划”吸引的优秀海归人才中也缺少临床研究人才，多集中在基础研究和药物发现领域。

　　这有一定的原因。毛力介绍说，国内的临床医生、尤其是的临床专家仍然处于强势的社会地位，在他们面前，药企的医学官更多是“有求于人”，这样的文化背景是很多海归无法接受的。再加上，医院收入稳定、可观，大部分企业能提供的薪酬都无法与之相比。这导致“真正有临床经验的不愿意到企业中来，就算是跨国药企也难招到人。”

　　“一般都说人往高处走，那这样不就是人往低处走了嘛？”毛力说。

　　毛力是近几年回国的“千人计划”专家中，为数不多拥有医学相关背景的人才。他的经历很不一般。他是美国约翰霍普金斯大学医学院博士后，现任美国马里兰大学医学院终身教授和上海交通大学医学院长江学者讲座教授。毛力在中国“桃李满天下”，尤其是国内三甲医院专家，很多都曾是毛力的学生，毛力因此有足够的经验和话语权与他们平等交流。相比之下，国内企业在跟专家合作时，基本都是临床医生在指导。“因为你自身经验不足，你怎么去指导那些专家呢？”

　　临床试验相关人才已经成为药企争抢的资源。以临床监察员（CRA）为例，负责人力资源的某业内人士表示：“这两三年，CRA的工资基本是每年30%的上涨幅度。而且跳槽就涨工资。”

　　张连山和毛力都表示以高薪吸引CRA人才，但人才流动性大、能力素质参差不齐仍然困扰着他们。恒瑞医药在2017年年报中将“建立专业、吃苦耐劳的CRA队伍”提上日程，孙飘扬2018年初在恒瑞医药内部工作总结中强调：行业竞争愈发激烈，临床试验中心、PI、CRA、PM（项目管理）的竞争也非常激烈，要求团队在2018年逐步完善和提高各部门功能，加强培训，留住人才。

　　毛力表示：“招人很难，尤其是引进有医学背景的人才，现在是药学人才偏多。”

　　至于临床机构，与寄希望于高校培养体系相比，盘活医院内部人才、快速培养一批关键PI，则显得更加现实。实际上，由于肿瘤学科发展较快，中国已经有了一批能力与国际接轨的肿瘤临床专家，他们作为PI在帮助企业进行临床设计方面起到了关键作用。但放眼整个行业，由于临床试验能力并不是评判一家医疗机构的主要指标，少有医院将临床试验能力作为发展重点。

　　比如，《三级综合医院评审标准》总计636项条款中，仅2条涉及临床试验，占比0.3%。《肿瘤科国家临床重点专科建设项目评分标准》共900分，临床试验仅25分，占比0.3%。而国家临床重点专科评估中，其实仅有肿瘤和药学学科涉及临床试验指标。

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　　呼吁顶层设计

　　临床试验能力已经无法跟上目前新药创制对临床研发阶段的需求，这已经成为业内共识。

　　谈及解决方案，李海燕认为，长期来看，国家一定得建立一个人才培养机制，“尤其是早期临床试验人才培养该起步了。要不然可能五年、十年后依然很难找到这样的人才。”

　　RDPAC的研究报告同样认为，在过去，中国临床研究顶层设计欠缺。RDPAC分析了“十一五”至“十三五”期间国家自然科学基金、国家重点研发计划和国家科技重大专项等国家级科研基金资助课题情况，以2016年为例，95%的课题为基础医学类，仅5%用于支持临床研究，“重大新药创制”科技重大专项，对研究者发起的临床研究也没有支持。“过去15年间，医学领域政府资金支持一直重基础、轻临床，这些问题导致了临床研究的高水平人才匮乏，医生总体参与程度不高。”报告得出结论。

　　临床试验能力缺乏已经得到了国家的关注和重视。2017年8月10日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（即两办42号文），共六个章节，第一章节就是“改革临床试验管理”。另外，2017年7月，科技部、原卫计委、军委后勤保障部和食药监总局印发《国家临床医学研究中心五年（2017~2021）发展规划》，也被认为是临床研究顶层设计成果。

　　政策的落地是关键。李海燕认为，42号文中的具体激励机制只要能落实，这就是医院释放临床研究潜力的原动力。

　　在长效人才培养机制的大前提下，企业方、临床机构、CRO各方角色也要一起推动临床研究体系的建立。

　　即使对临床试验机构资质认证放开之后的安全问题等有诸多担心，方恩医药董事长张丹还是绝对支持备案制。“放开并不等于不管，放开会使部分责任转移到申办方，再配合国家飞行检查，加起来的力度比之前的三年一认证更能保证质量。”他相信，市场的力量会刺激部分企业帮助临床机构提高能力，比如为其聘请顾问、建立流程规范等。

　　事实上，已经有企业和CRO公司在进行相关布局。泰格医药董事长叶小平曾在2017年年底透露，接下来1~2年，泰格会对100家医院进行临床试验相关培训，而这些医院就是备案制之后的临床试验基地新生力量。此外，恒瑞医药也在往二线城市临床机构投资资金，帮助其提高临床试验质量，从而作为自身的临床试验机构储备。但张连山认为，社会还是要给创新药合理的回报机制，从而使企业更有动力做创新药。

　　李海燕所在的北京大学第三医院从今年年初开始进行院内评估，将临床试验指标放在科室和个人的科研考评体系中，并已经在9月份出台方案全院征求意见。

　　在分级诊疗不断深入的背景下，大医院已经逐渐认识到临床转化研究对医院转型的重要性。借鉴发达国家模式，成为科研型医院和重症疾病诊疗中心，是未来趋势。因为这对小到带动医院学科发展、大到推动现代医学进步，都至关重要。

　　本文部分数据参考由RDPAC发起、麦肯锡公司执行的专题研究《推动临床研究体系设计与实施，深化医药创新生态系统构建》。