获得诺贝尔奖的“癌症免疫疗法”，到底牛在哪里？

　　作者丨纪光伟

　　来源丨医学界

　　10月1日17点30分，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。这两位科学家的发现，都提出了一个新的概念：免疫细胞刹车，或者称为分子刹车，为肿瘤的治疗开辟了新的天地。

　　一、什么是人体的免疫系统？

　　我们知道，人体有一个严密的免疫系统，免疫系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等），以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子等）组成。

　　这个系统就像一支精密的军队，24小时昼夜不停地保护着我们的健康。当有外敌（如：细菌、病毒、真菌、寄生虫）入侵的时候，免疫系统立即可以调配不同功能的免疫“部队”，来对付入侵的敌人。当人体出现异常细胞（如癌变的细胞），免疫系统可以起到“免疫监视员”的作用，能够及时发现并清除体内的异常细胞，而避免了肿瘤的发生。

　　大量的研究发现，人体的大多数疾病与免疫系统失调有关。如果因为某种原因使得人体的免疫功能下降，或者入侵的敌人过多，免疫系统无法招架，就可能会导致疾病的发生。

　　人体每天大约有1万亿个细胞死亡，同时又有同等数量的细胞新生，新生的细胞取代死去的细胞，在这个过程中，每天会产生数千个癌细胞，这就需要人体的免疫系统加以清除。

　　二、什么是NK细胞？

　　在人体内有一种自然杀伤（NK）细胞，它是具有天然免疫功能的一种特殊白细胞，是人体的一线防御系统。它们防止肿瘤入侵并发动针对感染的攻击。NK细胞不断寻找并消除对机体构成威胁的细胞。如果这个过程被破坏，那么就发生致病细胞的逃逸，会引起疾病或肿瘤。

　　NK细胞是由一种被称为细胞因子的信号蛋白控制，后者可以激活或抑制NK细胞。其中一种细胞因子称为白细胞介素15（IL-15），可以激活NK细胞。研究人员发现NK细胞内存在一种蛋白，它的作用类似于细胞“刹车”，它通过降低细胞对IL-15的免疫应答而起到抑制作用。研究人员指出，他们的研究结果确定了在NK细胞中存在一个强有力的开关，可以增强机体抗肿瘤能力，“使得开展靶向抑制CIS功能的新型抗癌免疫疗成为可能。”

　　三、什么是免疫治疗？

　　癌症是目前导致人类要死亡的主要原因之一。《2014 年全球癌症报告》显示，全球癌症新发和死亡病例呈持续上升之势，新增病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。

　　癌症的治疗主要是手术、放疗和化疗，但随着医学科学的进步，免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等治疗方式不断涌现，为癌症患者提供了新的治疗途径。肿瘤的免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点。

　　如果说，肿瘤的传统的治疗方式是直接针对肿瘤细胞的，但免疫治疗并不直接针对肿瘤细胞，它是动员人体自身免疫系统参与攻击，利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞。肿瘤的免疫治疗分为被动免疫治疗和主动免疫治疗两类，其中主动免疫是主要手段。目前国际上免疫治疗的主要研究方向是免疫检查点抑制剂，其中较为有代表性的治疗就是 PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 拮抗剂。也就是根据艾利森和本庶佑的研究生产的药物。

　　四、分子“刹车”是怎样工作的？

　　正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而肿瘤细胞可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。当肿瘤细胞表面的 PD-L1 与免疫 T 细胞表面的 PD-1 结合后，T 细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。那么，我们使用PD-1和PD-L1抑制剂的作用，就是通过不同途径抑制它们的结合，而达到重新激活 T 细胞的功能，让它恢复正常的识别肿瘤的功能，来控制肿瘤的进展，因此，PD-1和PD-L1抑制剂扮演了一个刹车系统的角色，可以减缓这些细胞器的活动。对于提高晚期肿瘤的生存期，并改善癌症患者的生活质量是有着积极意义的。

　　同样，艾利森在免疫细胞的分子表面发现了一种名为CTLA-4的蛋白，它可以起到“分子刹车”的作用，从而终止免疫反应。通过抑制CTLA-4分子，能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，人类历史上第一个癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab）问世了，可用于治疗黑色素瘤。

　　五、分子“刹车”不是一“刹”就“止”的

　　对于传统的抗癌治疗，我们可以很快就能判断出治疗效果，可以通过治疗6周后肿瘤的大小变化，来判断治疗效果。但对于免疫疗法的疗效判断，可能就需要更长的时间了，一般要等到治疗12周以后，这是因为免疫治疗不是直接作用于癌细胞，而是通过免疫系统发挥作用的，需要有足够的时间等待免疫系统的激活。

　　还有一部分肿瘤经过治疗后，肿瘤不但不缩小，反而增大了，甚至还出现了新的肿瘤。其原因一是治疗没有效果；二是由于大量的T细胞和其他免疫细胞进入肿瘤组织内，导致肿瘤变大，但随着时间的推移，肿瘤会逐渐缩小。

　　这是因为刹车需要时间，不能够按照传统的判断标准来判断免疫治疗的效果，应该给分子“刹车”多一点制动的时间。

　　应该说，分子“刹车”还有许多问题需要研究，但从现有的研究来看，其优势是明显的，我们有理由相信，随着医学研究的进步，免疫疗法很可能会和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。人类长期抑制、甚至治愈肿瘤的梦想是有可能实现的。