国内急性B淋巴细胞白血病精准医学研究获重大进展

　　由医学基因组学国家重点实验室、上海血液学研究所陈赛娟院士等牵头，上海交通大学附属瑞金医院以及国家转化医学中心（上海）、上海儿童医学研究中心联合国内多家医学研究中心和美国著名研究机构圣犹德儿童医院，对急性Ｂ淋巴细胞白血病（Ｂ－ＡＬＬ）的基因组学研究获得重大进展，全方位解析了Ｂ－ＡＬＬ的分子发病机理，为精准医学提供了新的模式。该研究近日发表于《细胞》出版社和《柳叶刀》杂志支持的《Ｅ生物医学（ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ）》杂志。

　　Ｂ－ＡＬＬ是一类常见的急性白血病，多见于儿童，也占成人急性白血病的２０％。为进一步理解该类疾病的分子发病机理，寻找成人和儿童患者预后差异的分子机制，联合课题组在国际上第一次全面、系统地应用全外显子组、全基因组和全转录组测序方法，结合全基因组拷贝数变异和分子及细胞遗传学方法，对９２例成人和１１１例儿童Ｂ－ＡＬＬ进行了基因组的全景式分析。该研究不仅证实了已知的Ｂ－ＡＬＬ主要遗传学异常，而且发现了此前未报道的１０５个重现性基因序列突变，２９个融合基因。

　　对基因表达谱的生物信息学发掘将所有Ｂ－ＡＬＬ患者分成八组，每一组均对应于特异的致病融合基因或其他遗传学异常，并与免疫表型有较好的相关性。通过细致的功能研究，证明ＭＥＦ２Ｄ和ＺＮＦ３８４相关的融合基因可以阻断早期Ｂ淋巴细胞的分化，ＺＮＦ３８４融合基因还可在小鼠模型诱导急性白血病。联合研究组首次揭示ＤＵＸ４高表达与ＥＲＧ基因缺失有共存现象。

　　对上述三种新发现Ｂ－ＡＬＬ组别的临床研究证实：ＭＥＦ２Ｄ、ＺＮＦ３８４融合基因和合并ＥＲＧ异常的ＤＵＸ４融合基因，分别对应于差、中、好的临床表型。此外，该研究还发现成人较之儿童Ｂ－ＡＬＬ不仅预后不佳的融合基因阳性比率更高而预后良好的分子标志明显为少，且基因序列突变数显著为多，尤以表观遗传修饰基因和Ｂ细胞分化相关基因的突变为显，可能是导致成人和儿童Ｂ－ＡＬＬ临床预后差异的重要机制。这一研究成果全面揭示了Ｂ－ＡＬＬ的发病机理，完善了现有的Ｂ－ＡＬＬ分子诊断分型和预后体系，并提示了针对Ｂ－ＡＬＬ各个组别特异调节通路异常的干预策略。

　　该项研究的直接应用转化前景，一是可供开发覆盖全部Ｂ－ＡＬＬ患者的快速分子分型、分层方法；二是优化组合好化疗、靶向药物、免疫疗法和造血干组细胞移植等现有治疗手段，提高儿童Ｂ－ＡＬＬ治愈率，改善成人Ｂ－ＡＬＬ疗效；三是利用新发现的靶点进一步筛选难治性Ｂ－ＡＬＬ的有效药物；四是将Ｂ－ＡＬＬ精准分型模式推广到其他白血病和实体瘤，促进我国乃至国际转化医学和精准医学的发展。