5年生存率不足30%，这个病比癌症还凶猛！

　　间质性肺病（ILD）是指许多急、慢性肺间实质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素性渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病。其病理改变可严重影响肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的功能及气体交换，病程终末期出现呼吸衰竭。

　　由于自然病程差异大、对治疗的反应差异较大、预后差异较大等诸多因素，ILD分类依然面临着困境，对临床决策的制定和科研工作都造成了很大困扰。

　　12月8日，第二届间质性肺疾病（ILD）创新引领发展论坛上，中国工程院医药卫生工程学部院士、中国工程院医药卫生工程学部副主任钟南山院士做了“ILD新纪元”演讲，详细地介绍了ILD的分类以及最让临床医生感到棘手诊断标准问题。

　　1 ILD的成长史和庞大家族谱

　　ILD病因复杂，不仅可引起肺泡壁结构的破坏，而且可导致细小气道管壁和管腔的病理改变，累及肺泡管、呼吸性细支气管和终末细支气管等。

　　我们先来看看ILD的成长史：

　　1935年，Hamman首次描述“弥漫性特发性肺间质纤维化”；

　　1969年，Liebow等对特发性间质性肺炎（IIP）按病理进行分类：UIP、DIP、BIP、LIP及GIP；

　　1985年，间质性肺病（ILD）被证实定义；

　　1993年，HRCT以及VATS肺活检开始用于ILD/IPF的诊断；

　　1998年，Kalzenstein等按病理把IPF重新分为：UIP、DIP、AIP和NISP；

　　2000年，ATS/ERS首次发布IPF诊治国际共识；

　　2002年，ATS/ERS将弥漫性实质性肺疾病（DPLD）等同于ILD，同时更新IIPPs分类；

　　2011年，ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF诊治指南明确了IPF的诊断流程；

　　2018年，ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF诊断指南更新了IPF诊断流程及方法。

　　ILD的病因学分类虽然尚未完全确立，但这并不妨碍其庞大的家族谱产生。自从1935年Hamman首次描述弥漫性特发性肺间质纤维化以来，目前已发现有200种以上与弥漫性间质性肺病相关的病因。

　　总体而言，ILD可分为：特发性间质性肺炎（IIPs）、自身免疫性（ILDs）、过敏性肺炎（HP）、结节病以及其他ILDs。

　　而在所有家族成员中：

　　头号危险分子是隶属于IIPs的特发性肺纤维化（IPF），5年生存率低于30%，被称为“不是癌症的癌症”；

　　二号危险人物与IPF一字之差，是进行性肺纤维化（PF）。

　　两者都会造成患者肺功能持续不可逆的下降，研究显示急性加重发生后中位生存期仅有3～4个月。

　　2 难画肖像的头号危险分子IPF

　　在呼吸科，IPF好发于50岁以上的中老年人群，起病隐匿且病因不明，吸烟、环境暴露、胃食管反流、遗传因素等都被认为是患上IPF的危险因素，绝大多数患者早期症状不明显，疾病以隐匿性、进行性的呼吸困难为突出症状，伴有干咳、杵状指、皮肤发青等症状。

　　有些患者感觉到上楼梯越来越困难，会误以为是年纪大了，运动后缺氧，而实际上可能是患上了IPF。由于公众对IPF认知度不高，这进一步加重了诊断治疗难度，IPF这种肺疾病5年生存率不足30%，甚至比乳腺癌、结肠癌等大多数癌症的生存率都低。

　　为此，如何给IPF画一个精准的通缉肖像确诊病情是一个关键问题。

　　钟南山院士指出，尽管2018年ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF诊断指南强调了IPF影像学和组织学上的寻常型间质性肺炎（UIP）特征，但实际上UIP本身并无特异性，许多ILD都有UIP表现，包括各种CLD-ILD、纤维性或者慢性过敏性肺炎、职业相关的ILD（例如石棉肺）、结节病、药物引起的ILD等，且UIP可以和肺气肿以及其他IIPs共存。

　　目前临床上还缺乏具体方法以区分UIP是特发性的IPF，还是其他类型的ILD表现。2018年，IPF指南强调IPF的诊断需要排除已知原因和其他引起UIP改变的临床情形，但未提出如何排除这些情形的正确方法，也没有生物学或者分子标记物用以区别。

　　3 风湿免疫科惊现IPF作案现场

　　钟南山院士举了一个61岁罹患类风湿性关节炎患者的例子。其首诊时发现在左肺叶处存在病灶，出现蜂窝煤症状，且病变分布不均一，肺活检表现为UIP。

　　该病例表现出UIP特点：

　　病变轻重不一：灶呈斑片状分布，病变重部分表现为肺间质纤维化、蜂窝肺的改变；

　　分布不一致：轻的部分有肺泡结构，轻度间质纤维化

　　新老病变交替：新生纤维母细胞灶——由增生活跃的肌纤维母细胞和纤维母细胞构成，基质呈黏液样；老病灶——胶原纤维沉积的瘢痕灶。

　　但又有不同于UIP的特点：

　　新生纤维母细胞灶少；

　　间质显著淋巴细胞浸润，淋巴滤泡形成；

　　胸膜增厚、纤维化。

　　临床团队采取了针对ILD常用的皮质激素、免疫抑制剂等手段却没有效果，反而用治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂吡非尼酮有了效果。可见，IPF不是呼吸科专属，风湿科也会呈现IPF。

　　也正因此，美国专家Ganesh Raghu近日在《柳叶刀呼吸医学》发布了一篇评述文章，建议将目前IPF更新为多种病因所致的不可逆肺纤维化。

　　3 二号危险人物PF：多科室作案

　　PF-ILD是一类涵盖一系列不同疾病诊断而临床表型相同的间质病，包括过敏性肺炎、结节病、自身免疫性间质性肺疾病等疾病，可导致肺功能不可逆转的减退，并与高死亡率相关。据悉，平均有18%-32%的ILD患者会发展为进行性肺纤维化表型PF-ILD。

　　PF-ILD的症状可在多种非呼吸科见到，比如：

　　RA-ILD进展期患者中，纤维化程度最重；

　　在慢性结节病患者中也有10%-30%存在不可逆性肺纤维化高风险；

　　在进展期慢性过敏性肺炎（cHP）的肺纤维化特点也与UIP相似。

　　事实上，PF-ILD患者的病程及预后与IPF患者相似，都会出现：异质性和不可预测性，与高死亡率相关，以肺功能下降及呼吸道症状恶化为特征。

　　IPF患者的肺功能（FVC）呈现持续下降趋势，且下降幅度远超过非IPF人群。

　　钟南山院士指出：“IPF是一种无法完全治愈的疾病，它会造成患者肺功能持续不可逆的下降，而且速度很快。尽管目前还没有早诊的特异性指标，但开胸肺活检、冷冻肺活检是早期诊断UIP或PF-ILD的较佳手段。”

　　据《医学界》了解，目前钟南山院士的团队正在大力开展支气管冷冻活检技术，并从IPF、PF患者反推确诊症状特点。如果攻克这一难题，那么中国有望在该领域取得全球领先的地位。我们也期待研究团队早日有所发现，为更多患者带来福音。