恶性胸膜间皮瘤的诊治进展

　　恶性胸膜间皮瘤(malignant pleuralmesothelioma，MPM)是原发于胸膜间皮组织的一种少见的胸膜肿瘤，其恶性程度高，缺乏有效的治疗，预后差。近年来许多国家，尤其是西方工业国家发病呈明显增加趋势，对健康造成很大的威胁，需引起我们的重视，现对MPM 的临床诊治进展综述如下。

　　1 发病情况

　　在2O世纪早期首例MPM 被报告，6O年代随着石棉接触和MPM 的关系被证实，其发病的报告率逐渐增加，由于MPM发病的潜伏期可以达到数十年，所以严格限制石棉的应用后30～4O年的时间内，其发病率还将持续增加。在英国，预计在2010年和2020年之间将达到发病高峰，每年因MPM 导致的死亡人数最高能达到约2700人 。现在美国每年约有3000名患者被确诊为MPM E 。张建国等 对国内1980～ 1999年有报道的1 382例MPM 进行统计分析：男性908例，女性474例，男女比为1.92：1，年龄在15～83岁，其中45～6O岁占61.2 ，平均47岁。

　　2 病因

　　2.1 石棉接触与MPM 的关系 大约8O 的MPM 病例被认为与职业环境中接触各种石棉纤维有关，其中青石棉：棕石棉：温石棉比例为500：100：1 E 。目前关于石棉导致MPM 的机制虽然有物理刺激学说、溶解学说以及细胞分子机制等，但确切的机制还不清楚，另外2O 的病例无明确的职业原因，被认为和病原学因素有关：包括接触非工业纤维如毛沸石和接触猿猴病毒40(SV40)等。

　　2.2 SV40和MPM 的关系 SV4O是一种恒河猴内源性的DNA肿瘤病毒，被认为通过感染脊髓灰质炎疫苗而传播给人类，近年来，在人类MPM标本中发现了SV40的同源基因序列 ，而且实验动物皮下注射SV40的确可以诱发出MPM ]，还有研究认为SV4O和石棉在使人的间皮细胞恶性转化时可能有协同作用。现在SV4O在MPM 的病原学上受到很大关注并认为有可能据此研究出新的治疗方法。但是近期也有许多结果表明被SV40感染的脊髓灰质炎疫苗和MpM 之间无相关关系。

　　2.3 其它因素 其它导致MPM 的可能因素有结核性胸膜疤痕、慢性炎症、病毒感染、放射线、非特异性工业化合物接触史及遗传因素等。有关吸烟和MPM 的关系，一般认为吸烟不会使MPM 发病率增加，但会使之恶化。

　　3 病理分型

　　由于间皮组织形态学上具有双向分化的特点，所以间皮瘤可以分化为上皮细胞形态，也可分化为成纤维细胞形态 通常根据肿瘤生长方式和大体形态将胸膜间皮瘤分为局限型和弥漫型，根据细胞学形态及生物学行为分为良性和恶性。一般认为局限型来源于胸膜下组织，多为良性，少数为低度恶性，恶性比例报道不一，弥漫型来源于胸膜本身，几乎均为高度恶性。局限型良性胸膜间皮瘤常分为纤维型、上皮型和混合型，弥漫型MPM 分为肉瘤型(12.1 )、上皮型(60.6 )和混合型 。

　　4 诊断

　　4.1 临床诊断 MPM 临床表现多样，可有咳嗽、憋气、胸痛等症状，影像学检查可见胸腔积液、胸膜增厚或胸膜结节等，但特异性较差，诊断时需综合考虑，确诊需要依靠组织学检查。经皮胸膜活检和胸腔积液细胞学检查简便易行，但确诊率不高，文献报道分别为6 ～38 _8 和0～22 _9]，在CT或B超引导下进行胸膜多点穿刺，可提高诊断的阳性率，但结果仍不令人满意。胸腔镜检查能窥视整个胸腔，直接观察病变的大小、分布以及临近脏器的侵犯情况，并在直视下采取到足够的活检标本，文献报告阳性率可达91 ～100 Do3，是目前诊断MPM 的最佳手段

　　4.2 早期诊断 由于MPM 恶性程度极高，很多患者就诊时已经处于晚期，近年在MPM 的早期诊断和鉴别诊断上也进行了很多探索。Robinson等_I 检测44例MPM 患者血中可溶性间皮相关蛋白(sol—uble mesothelin—related proteins，SMR)后发现，37例(84 )患者SMR浓度升高，而在16O例其它肿瘤或胸膜疾病患者中，仅有3例(2 )升高，作者认为SMR浓度和肿瘤的大小以及进展有关，可以用来监测肿瘤的生长，进一步研究表明SMR还可用来推断MPM的发病人群。目前虽然组织化学得到了广泛应用，但仍有1O ～15 的MPM病例在病理诊断上和腺癌不易区分_I2]。Malle等 ” 发现在MPM 的渗出液中，N钙粘蛋白明显升高，但腺癌的渗出液中没有此表达，而且约9o 的腺癌病例表达E钙粘蛋白，作者还发现良性渗出中CD44(粘附分子之一)的表达明显比恶性渗出升高，这些发现为MPM、腺癌和良性渗出的鉴别提供了新的方法。

　　5 治疗

　　5.1 手术和放射治疗 手术治疗是MPM 的主要治疗手段之一，胸膜外全肺切除术和胸膜切除(剥脱)术是目前最常用的手术方法 胸膜外肺切除术主要是指切除同侧部分胸膜以及肺、心包转移的一种手术方式.要求尽可能切除纵隔至脏层胸膜的所有肿块，包括部分心包。部分胸膜切除术的范围包括从后外侧的胸廓切开，剥离肺尖到膈的大部分胸膜和心包。目前多认为局限型的胸膜间皮瘤(良性或恶性)适于手术治疗，弥漫型则因病变广泛且经常出现恶性胸腔积液，一般不适于手术治疗，但手术治疗可以明显缓解症状。AisnerE1 4]报道胸膜外全肺切除术和胸膜切除术后的两年生存率为10% ～37 和11 ～ 35 。放射治疗一般用于术后或不能手术者的辅助治疗，对减轻症状，尤其是缓解疼痛有效，但其应用受到肿瘤的体积大小和对正常组织细胞的毒性作用的限制。

　　5.2 单药化疗 传统的单药化疗对MPM 的有效率较低，如阿霉素治疗有效率约15 l1 ，其它如卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇等单药化疗平均治疗有效率不超过1O ～2O 。近年来出现的新化疗药物如脂质体蒽环霉素、吉西他滨和培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium，商品名：Alimta)单药疗效也不令人满意。Pemetrexed是一种多靶向叶酸抑制剂，它通过抑制多种叶酸依赖的酶起作用，首要的作用机理是抑制嘌呤和嘧啶合成过程中的三种酶：胸腺嘧啶核苷酸合酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶，目前还没有其它药物能够同时抑制上述三种酶，但单独应用Pem—etrexed化疗的总有效率也仅为14 左右，中位生存期约为1O.7个月，加用叶酸和维生素B. 后可增加5个月 ]。总之，目前应用单一的药物化疗，不论是有效率还是中位生存期都没有取得令人满意的结果。

　　5.3 联合化疗 长久以来，联合化疗的治疗反应率在本质上并没有超过单药化疗，近年来随着新的化疗药物的研制开发以及对不同药物联合的探索，联合化疗出现了令人鼓舞的结果，为MPM 的治疗带来了新的希望。在2002年的美国临床肿瘤协会(A—merican Society of Clinical Oncology，AS—CO)年会上.Vogelzang 等 报告并于2003年正式发表的一项目前最大的针对MPM 的随机单盲Ⅲ期l临床实验结果引起了强烈关注。在456例不宜手术的MPM患者中，226例用Pemetrexed+顺铂(PC方案，Pemetrexed 500 mg/m ，顺铂75 mgm ，均为每21天1次).222例单独应用顺铂(75 mg/m ，每21天1次)，8例不用任何药物，前两组都是静脉给药结果，结果表明联合组与单药相比可以明显提高MPM 治疗的有效率(41.3 比16.7 )、中位生存期(12.1个月比9.3个月)、肿瘤进展时间(5.7个月比3.9个月)、生活质量和肺功能，统计学差异显著。在实验开始后，25 的病例出现严重的副反应而加用叶酸口服和维生素B. 注射，结果表明，在两个实验组中应用叶酸和维生素Bt z都可以明显减少化疗副反应，而且对生存时间没有不利影响。

　　2004年2月5日，美国食品与药物管理局(FDA)批准Pemetrexed与顺铂联合化疗作为不能手术的MPM 的标准治疗。Pemetrexed是得到FDA批准的第一种治疗MPM 的药物，而且必须与叶酸和维生素B 同时应用以减少不良反应。Byrne等一 ：对21例患者进行了吉西他滨与顺铂联用的观察，其治疗有效率达到47.6 ，但中位生存期仅有9.4个月。Favaretto等 ” 应用吉西他滨与卡铂联合对5O例患者进行研究，总有效率为26 ，中位生存时间为1 6.5个月，46 患者呼吸困难改善，4O 体重增加，26 疼痛减轻。在对7O例患者进行的雷替曲塞(raltitrexed)和奥沙利铂联用的实验中，平均有效率为2o ，肿瘤进展时间为18周，但是中位生存期大约12个月 ]。目前，一项对240例患者进行的顺铂+ raltitrexed联合化疗与单用顺铂的Ⅲ 期随机对照实验正在进行中。

　　5.4 新辅助化疗 许多研究者认为虽然手术对MPM 的治愈率很低，但对于I和Ⅱ期的患者还是应该考虑。Kestenholz等0 对16例患者进行了新辅助化疗的实验，先用顺铂和吉西他滨联用化疗后再进行胸膜外全肺切除术，总的中位生存期为1 9.4个月，1年总生存率为72 ，此结果提示先进行使瘤细胞减少的辅助化疗再手术有可能是一种有希望的手术治疗方法。

　　5.5 分子靶向治疗 虽然目前对MPM的生物学特点了解相对较少，但很多研究对包括血管生成、信号转导以及细胞受体等在内的许多因素进行了探索，以求找到MPM 治疗的新靶点，其中研究较多的是血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)信号传导途径和表皮生长因子受体(epidermal growth factor

　　receptor，EGFR)。VEGF是一种自分泌生长因子，为最具特征的促血管生成因子，能与内皮细胞上的受体结合，产生级联放大信号从而刺激血管的生成，在MPM 的侵袭性生长和转移中起重要的作用，所以可以考虑通过抑制VEGF活性来治疗MPM。另外一种有可能的治疗方法是把VEGF的抑制剂和现在的细胞毒药物联用，目前在研究的抗VEGF活性的药物主要有SU5416、tha—lidomide、PTK787/ZK222584、Bevacizumab等 。

　　EGFR是另外一个引起关注的与血管生成有关的目标，MPM 经常过度表达EGFR，有68 的MPM 石蜡包埋切片报告发现其表达。Gefitinib是EGFR 酪氨酸激酶的抑制剂，它抑制细胞增殖和MPM 中EGFR的磷酸化，但是Govindan等¨2 对43例进展期患者的研究表明，虽然97 的患者EGFR表现为强阳性，但Gefitinib的治疗效果并不理想，仅有1例患者取得完全缓解，1例(2 )患者部分缓解，21例(49 )无变化，15例(35 )进展，5例(12 )早期死亡，结果表明MPM EG—FR的表达和无复发生存期无关。

　　5.6 免疫治疗 包括全身或胸腔局部给予干扰素或白介素等，在MPM 治疗中临床效果报道不一。Astoul等『2钉对23名患者胸腔内给予白介素2，其中11例部分缓解，1例完全缓解，中位生存期为18个月。许多实验把干扰素a和化疗药物联用，虽然有报告表明有效率能达到36 ，但大部分和单药化疗相似，而且还增加了毒性反应。由于SV40可能是MPM 的病因之一，Imperiale等 考虑是否可以应用SV40的疫苗来治疗MPM，有关研究已经在开展。

　　6 预后判断

　　一般认为，MPM 组织类型中，上皮型预后最好，肉瘤型最差，混合型居中，疾病的分期及石棉接触史是影响预后的重要因素。虽然用肿瘤的分期来推测MPM 患者的预后已广为接受，但是只有很少数的患者适合手术，所以其临床应用受到很大限制。有报告采用癌症与白血病研究B小组(Cancer and Leukemia Group B，CALGB)和欧洲癌症治疗与研究组织(Eu—ropean Organization for Research andTreatment of Cancer，EORTC)所提倡的方法可以更好的进行预后判断。EORTC认为预后不良的因素包括：肿瘤功能状态评分(Performance Status，PS)不佳，白细胞升高，组织学诊断不明确，男性患者或组织类型为肉瘤型。CALGB认为预后不良的因素包括：男性、PS不佳、年龄>75岁、胸痛或呼吸困难、血小板和乳酸脱氢酶升高、血红蛋白降低等。Curran等[2 采用EORTC 的方法对204例患者进行分析，预后不良患者的中位生存期5.5个月，无2年生存者，而预后良好组分别为1O.8个月和14 。

　　7 MPM 监测新技术

　　随着对MPM 研究的深入，怎样对MPM 治疗前后的变化进行监测变得愈发重要。Armato等[2 研究了一种新的在计算机辅助下的半自动测量技术，它可以利用计算机通过CT扫描对MPM 的范围进行定量测量，这项技术可以对22例扫描的患者进行连续的、可再现的测量。总之，目前在MPM 的诊断和治疗中，取得了很大的进展，联合化疗已经确立了其重要的治疗地位。随着人们对MPM 分子生物学特点认识的不断深入以及新的诊断、治疗方法的不断涌现，相信会出现更多令人鼓舞的结果，将为MPM 的缓解

　　甚至痊愈带来新的希望。

（责任编辑：钟少玲）