特发性肺纤维化诊断的新进展

　　特发性肺纤维化(ipf)为临床上独特的疾病，主要表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳，胸部 x线片示双中下肺野网状阴影，肺功能为限制性通气障碍，致病原因不明，病情持续进展，最终因呼吸衰竭而死亡。本病为一种独立的、高度致死性疾病，其预后与肺癌相同，有待于深入研究以揭示其致病病因和发病机制[1]。

　　一、对ipf认识的进展

　　1935年hamman 和 rich首先报告 4例严重呼吸困难、紫绀的患者，均在半年内死亡，1949年发表了4例病例的肺部病理改变，并命名为急性弥漫性肺间质纤维化。1975 年liebow根据病理形态学特点提出了脱屑性间质性肺炎(dip)、普通性间质性肺炎(uip)等的组织病理学特点，将ipf分为5类[2]：uip、 dip、细支气管炎伴间质性肺炎[闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(bip) 或闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 (boop)]、淋巴细胞样间质性肺炎(lip) 和巨细胞间质性肺炎。后人又结合临床表现认为dip和uip可能是ipf病程中的不同阶段，即dip为早期肺泡炎阶段，uip则为肺泡间隔及间质纤维增生阶段。也有人则认为，根据浸润细胞种类和组织病理学改变ifp应分为以dip或以uip为主的不同类型，因二者对治疗反应和预后上有些区别，1998 年 katzenstein 又提出了 ipf 的新分类，分为4类：uip、dip、急性间质性肺炎(aip)、非特异性间质性肺炎(nsip)。此种包括经典的 uip 和dip 以及既往常提及的 aip (或 hamman-rich 综合征)，增加了新近提出的 nsip。现把1998 年提出的 ipf分类中uip、nsip、dip 和 aip 的病理特征总结如下[2，3]，见表1。

　　最近美国胸科学会(ats)和欧洲呼吸学会(ers)对ipf的诊断等提出了崭新的国际共识:

　　1.uip是与ipf相一致的组织病理类型，而dip、呼吸性细支气管伴间质性肺病(rbild)、nsip、lip、aip和特发性闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(特发性boop)为不同的疾病，并且应该从ipf 中排除。

　　2. ipf应有其特定的临床诊断标准，并应与其他弥漫性肺实质疾病相鉴别。

　　3. 对疑有ipf的患者，如在临床、生理或放射学上并无ipf典型表现、且无外科手术反指征者，应作外科手术肺活检检查。组织病理学检查的主要目的是将uip和其他对合宜治疗有较好反应的nsip的组织类型相鉴别等[1]。

　　二、ipf 的定义和诊断标准

　　ipf定义为局限于肺部的一种慢性纤维间质性肺炎的特殊类型，外科手术活检检查(经胸腔镜或开胸手术)呈现有uip的组织学改变。ipf病因不明，如包括以下方面可明确诊断ipf：

　　1.除外其他已知病因的间质性肺疾病，例如药物毒副作用、环境因素和胶原血管疾病等所致的间质性肺疾病。

　　2.肺功能异常包括：限制性通气功能障碍(肺活量下降伴有1秒钟用力呼气容积/用力肺活量比例的增加)和(或)伴有静息状态或运动时的气体交换功能受损(肺泡气-动脉血氧分压差增加)，或肺一氧化碳弥散功能(dlco)下降等。

　　3.常规胸部x线片或胸部高分辨率ct (hrct)异常：胸部x线片的典型表现为周围肺区的网状阴影，主要发生在肺基底部。这些网状阴影通常为双侧、不对称并常伴有肺容积的降低。胸部hrct主要表现为斑片状阴影，伴有不同程度的磨玻璃样阴影，其范围较为局限。在较为严重的病变区域常可见牵拉性的支气管扩张和(或)胸膜下蜂窝肺形成。

　　在尚未作外科肺活检时，ipf诊断仍不明确。但如符合下列全部主要诊断标准，以及4项次要标准中的3项，ipf临床诊断的正确性明显增加[1]。

　　主要诊断标准：(1)除外已知间质性肺病(ild) 的病因，如某些药物的毒性作用、环境污染和结缔组织疾病所致的ild。(2)异常的肺功能改变：限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍。(3)双侧肺底部网状阴影，在hrct上伴少许磨玻璃样改变。(4)经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗(bal)无其他疾病的证据。

　　次要诊断标准：(1)年龄大于50岁。(2)隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难。(3)疾病持续时间>3个月。(4)双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音(干性或velcro音)。

　　ats和ers在共识中强调了外科手术肺活检在诊断ipf中的重要性，认为外科手术肺活检(开胸肺活检或电视胸腔镜肺活检)可提供最佳的肺组织标本。外科手术肺活检能识别较易治疗的ild类型并判断其疗效。当然应用外科手术肺活检时应仔细权衡潜在危险性和获得正确诊断之间的关系。如患者年龄 > 75岁、极度肥胖、伴有心脏病和肺功能严重损害等，手术并发症可能增加。但电视胸腔镜肺活检并发症相对较少，可选用。

　　经支气管镜肺活检(tblb)有助于诊断某些类似 ipf 的疾病，但 tblb 不能对 uip 作出肯定诊断，因为 tblb 所取得的肺组织标本太小(2～5 mm)不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度。当然 tblb 可结合应用特殊的组织病理技术或染色来诊断其他疾病，如恶性疾病、感染、结节病、过敏性肺泡炎、boop、嗜酸性肺炎或肺组织细胞 x 病等。

　　三、ipf 的临床特征和鉴别诊断

　　根据ats和ers的共识，uip的临床特征和预后与其他ild有显著的差异，治疗上也有差别，故临床上鉴别 ipf，尤其将 uip 从nsip 和dip 等中区分开十分必要(表2)。

                                                                             表2　uip、nsip、dip及aip的临床特征

　　uip符合ipf的一般临床表现，ipf 应特指 uip 病例。uip多发生于中年人群，发病年龄为50～70岁，男女比例1∶2。患者通常已有1～3年病史。临床表现有干咳、呼吸困难等，全身症状有发热、不适、关节症状和体重下降等。肺部可闻及细小爆裂音(velcro), 杵状指很常见。血沉可增加，抗核抗体和类风湿因子阳性。胸部影像学表现有肺容积缩小、线状和网状阴影、磨玻璃样改变及不同程度的蜂窝样变。病程呈慢性进行性发展，只有10%～15% 的病人对皮质激素治疗有反应， uip在慢性间质性肺炎中预后最差，大部分 uip病例为致死性的，病死率达65%～75%。

　　uip 是诊断 ipf 实质性的异常病理学根据。低倍镜下主要组织病理学特征为不均匀、分布多变的间质炎症、纤维化及蜂窝样改变，与正常肺组织之间呈交替分布。这些组织病理改变主要累及周围胸膜下肺实质。间质炎症通常为斑片状，由淋巴细胞和浆细胞造成的肺泡间隔浸润所组成，并伴有 ? 型肺泡细胞的增生。纤维带主要由稠密的胶原所组成，伴有散在的增殖型纤维母细胞集合灶(成纤维细胞灶)。蜂窝样改变的区域是由囊性纤维气腔所组成，常为支气管内皮细胞所划线分离并充满了黏蛋白。在纤维化和蜂窝样改变区域内可见平滑肌增生，疾病加重期肺组织活检可显示 uip 和弥漫性肺泡损伤的混合性改变[2-4]。

　　在uip 的鉴别诊断中应包括以下几种疾病：

　　1. dip：dip 相对少见, 主要见于 40～50 岁的吸烟者。大多数患者表现为呼吸困难和咳嗽，呈亚急性发病(数周到数月)。 胸部 x 线片与 ipf 相比并不十分严重，20% 的患者胸片可正常。胸部 hrct 表现为弥漫性、磨玻璃样阴影，主要见于中、下肺野。肺功能为限制性通气功能障碍，伴有 dlco 下降和低氧血症。预后比 ipf 为佳，60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反应。dip的5年病死率只有5%。

　　肺活检可发现均匀、弥漫性的肺泡腔内巨噬细胞聚集。呼吸性细支气管周围巨噬细胞聚集尤为显著，并可弥漫到整个肺实质。肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落的上皮细胞，故称之为脱屑性，但实为错误的名称。除有轻到中等程度的肺泡壁增厚外，几乎不存在纤维化。与 uip 不同， dip 没有疤痕样的纤维化所致的肺结构重组。肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样改变极少见，成纤维细胞灶缺如或不明显。间质炎症在范围和严重程度上都较轻，主要由淋巴细胞和少许浆细胞所组成。

　　2.rbild：与 dip 相似，rbild多见有吸烟史的患者。临床表现类似于 ild 患者：咳嗽、运动后呼吸困难，肺部有爆裂音(crackles)。胸部影像学可见弥漫性、细网状或间质性阴影，肺容积通常正常。hrct 能显示模糊阴影。肺功能为阻塞性、限制性通气功能障碍的混合类型。残气量可能增加，有轻度的低氧血症。rbild 类似dip，临床预后较好。

　　开胸肺活检可发现呼吸性细支气管内有色素沉着的巨噬细胞。低倍镜下病变呈斑片状，以细支气管为中心分布。呼吸性细支气管、肺泡管和周围支气管肺泡腔内含有成束的棕灰色巨噬细胞，伴有黏膜下和周围支气管的淋巴细胞和组织细胞浸润。也可见周围支气管纤维化并可延伸至邻近的肺泡间隔，由增生的?型细胞和立方型的支气管类型的内皮细胞所分开。综合rbild的特征：肺泡间隔增厚、内皮细胞增生和色素沉着的腔内巨噬细胞等。

　　3.nsip: nsip为新近提出的概念，nsip发病以中老年为主，平均年龄49岁。起病相对呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年。nsip的临床表现除咳嗽、呼吸困难和双下肺闻及爆裂音外，22%～33%的患者有发热，杵状指很少见，这与uip不同。部分nsip患者伴有可能与病因相关的因素如结缔组织病、有机灰尘吸入、药物诱发的ild或慢性过敏性肺泡炎以及过去有急性肺损伤史。在合并结缔组织病的病例中，肺部表现可先于其他系统的表现。主要影像学表现为肺下野的网状阴影，也可见双肺的斑片阴影。hrct显示有双肺对称性、磨玻璃样阴影或双肺肺泡腔内实变阴影。nsip对糖皮质激素的反应良好，绝大部分患者的临床症状能改善甚至完全缓解。5年内病死率为15%～20%。

　　nsip的主要病理特征为均一的炎症或纤维化病变，这与其他间质性肺炎形成显著的不同之处。肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性炎症细胞浸润为nsip的特征。由于正常肺组织介入，病变过程可呈不协调的表现，均匀的改变可能为短暂的。在不同病例之间，纤维化程度可能有很大差异，根据炎症与纤维化比例可分为三组。第一组为只有细胞性炎症而几乎无纤维化者，约占nsip 的一半;肺泡间隔内有明显的慢性炎症细胞浸润。浸润的细胞以淋巴细胞和浆细胞为主，肺泡结构变形不明显。第二组为炎症与纤维化并存者，约占40%。可见到胶原束和淋巴细胞以及浆细胞互相混杂，偶有成纤维细胞灶但为数甚少，各视野病变较均匀，也无蜂窝样变那样的明显的结构重建。第三组为以致密的间质胶原沉积为主而缺乏炎症及活动性纤维化表现者，约占10%;病变为陈旧的瘢痕组织而无疾病活动的表现，罕见蜂窝肺形成[1，3，5]。

　　4. aip：aip是罕见的暴发性肺损伤，呈急性发作(数日至数周内)，常发生于原先体健者。表现为发热、咳嗽和气短。常规实验室检查无特异性。胸部影像学示弥漫性、双侧肺泡腔内阴影。ct可发现双侧斑片状、对称性磨玻璃样改变，有双侧肺泡腔内实变影，主要病变主要分布于胸膜下。这与急性呼吸窘迫综合征(ards)相似。大部分患者有中到严重程度的低氧血症，易发生呼吸衰竭。aip的病死率相当高(>60%)，多数死于6个月内。治疗主要是支持疗法。

　　aip的诊断需要有特发性ards的临床表现和经病理证实的机化性弥漫性肺泡损伤(dad)。aip的组织病理学特征与dad的渗出、增殖期和(或)纤维化期的病理改变相同，典型表现为弥漫性改变，但在不同组织区域内所产生的病变程度和范围有所不同。aip的病理改变可分为急性期(渗出期)和机化期(增殖期)。渗出期有水肿、透明膜形成和间质急性炎症等改变。有肺泡上皮及上皮基底膜的损伤、炎症细胞进入肺泡腔，在受伤的肺泡壁上可见 ? 型肺泡上皮细胞再生并代替 ? 型肺泡上皮，可见由脱落的上皮细胞和纤维蛋白所构成的透明膜充填在肺泡腔内。随着肺损伤加剧，? 型肺泡上皮细胞增生逐渐突出。肺泡细胞可能有细胞学上的非典型变化。增殖期主要表现为肺泡间隔有松散的机化性纤维，但也可见于肺泡腔，并有显著的肺泡壁增厚，这些改变在1/3以上的病例中可成为主要特征。还可见到急性肺损伤的其他表现如小动脉血栓形成和鳞状上皮化生等。如果患者存活，肺脏可能恢复正常，也可能进展到晚期蜂窝纤维化阶段[1，6]。

　　5. 特发性boop：为一种病因不明的临床综合征，常发生于50～60岁患者，男女发病率相等。几乎有3/4的患者在不到2个月的时间出现症状，表现为流感样症状，咳嗽、发热、不适、疲乏和体重下降。肺部可闻及吸气相的爆裂音。实验室检查无特异性，肺功能为限制性通气功能障碍。静息和运动时的动脉血低氧血症常见。影像学表现为特征性的双侧弥漫性肺泡影，伴有正常的肺容积。肺泡阴影呈周围分布，如同慢性嗜酸性肺炎。单侧肺泡阴影相当罕见。复发性和游走性肺部阴影常见。不规则线状影或间质结节浸润影或蜂窝肺的表现罕见。hrct可显示肺部斑片状肺泡腔内实变、磨玻璃样阴影，小结节阴影、支气管壁增厚或扩张。这些斑片状阴影主要分布于肺周围部分，尤其多见于肺下野。

　　特发性boop的主要组织病理损伤包括小气道内和肺泡管内显著的肉芽组织增殖(增殖型细支气管炎)，伴随有周围肺泡内的慢性炎症。支气管病变继发于腔内肉芽组织闭塞，常伴有肺泡管和肺泡腔内闭塞，严重纤维化病变，如蜂窝肺不常见，巨细胞罕见或缺如，无肉芽肿或血管炎表现。2/3患者对糖皮质激素反应较好[7，8]。

　　总之，目前对 ipf的定义和诊断虽然已有了国际共识，但是目前治疗方法尚不能改善ipf患者的生活质量和延长存活时间[9]。ipf的治疗仍然困难重重，对ipf 需进一步深入研究。

（责任编辑：钟少玲）