呼吸道病毒感染与小儿哮喘

　　支气管哮喘是当今世界最常见的慢性、炎症性疾病之一。近年来，哮喘机制及治疗方面进展迅速。目前认为哮喘的发病机制十分复杂，是多因素、多种细胞相互作用的结果，表现为气道高反应性(ahr)、可逆性气流受阻和气道重建 。虽然具体的病因尚不明，但和其它过敏性疾病一样，特异性体质和过敏原接触被认为是发病的主要原因。然而近几十年来，西方国家哮喘患病率显著上升，这显然不能用遗传基因的变化造成的体质改变来解释。环境因素的变化，特别是传染性因子如病毒，亦有不可忽视的作用。病毒感染影响哮喘死亡率季节性高峰的有关报道支持病毒感染与哮喘的关系。有报道认为病毒感染是引起儿童哮喘发作的重要原因，83%儿童哮喘发作是由于病毒感染而触发的 ，并且是婴幼儿时期重要致敏因素。多数学者认为，呼吸道病毒感染可增加喘息发作频率，并使哮喘病情恶化。病毒感染与哮喘之间的关系甚为密切，现就有关文献加以综述。

　　1 引起哮喘的常见病毒

　　近20～30年来，由于诊断技术的进步，特别是聚合酶链反应(pcr)的应用，病毒感染与哮喘的关系得到进一步的认识:与各种变应原相比，呼吸道病毒感染更易引起哮喘发作，它与85%的儿童哮喘和50%的成人哮喘发作有关 。虽然支原体和衣原体感染在哮喘中的作用也日益得到关注，但有报道表明 ，它们在哮喘患者中的阳性率远较鼻病毒(rv)、呼吸道合胞病毒(rsv)、腺病毒(adv)低。细菌则很少引起ahr。在英国，随着哮喘发病率的上升，急性呼吸道病毒感染的住院率也持续上升，而同期细菌感染的病例则有所下降，病毒与哮喘的关系及它在哮喘发生、发展和流行的作用引起了人们的关注。引起哮喘的常见病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感、副流感病毒、冠状病毒和腺病毒等。

　　1.1 鼻病毒(rinovirus，rv) 被认为与哮喘的关系最为密切。calhoun等观察人rv感染前、感染期间及感染后1个月气道炎症反应，发现rv可促进快速的抗原诱导组胺释放，感染恢复后气道对变应原的高反应性持续4～6周 [2] ;rv有100多个血清型 ，因此较其它病毒更易引起上呼吸道感染和哮喘发作。与以往认为rv主要侵犯上呼吸道不同，它在感染初期就可直接侵犯下呼吸道，因此有助于理解与ahr的直接关系。rv可增加上皮细胞的通透性，但很少真正引起气道上皮组织损伤，故免疫机制被认为是rv引起哮喘恶化的原因。rv诱导il-6、8、16、rantes、tnf-α、细胞间粘附分子-1(icam-1)、g-csf和ige的生成;促进嗜碱性粒细胞释放组胺;使外周血中性粒细胞增加;引起气道上皮eos和t淋巴细胞浸润。与哮喘有关的免疫调节介质中，icam-1被认为起主要作用。icam-1由rv诱导，是90%以上rv赖以结合的受体，在气道上皮细胞、单核细胞等多种细胞内都有表达，调节免疫细胞的迁移和活化。rv通过核因子-κb(nf-κb)依赖性机制促进icam-1的表达，继而激活t细胞。t细胞的活化过程可为抗i-cam-1的单抗阻断。这种激活依赖于pbmc，活化程度与pbmc数量呈正相关。因此rv可能首先通过iˉcam-1与pbmc特异性结合，由pbmc处理rv抗原，再通过整合素和细胞间粘附分子的相互作用，将活化信号传递给t细胞，产生il-5和eos的趋化因子rantes，促进eos的生成和浸润。尽管icam-1放大了炎症反应，但似不能决定免疫反应的方向，因为rv引起的免疫反应中有th1/th2两类细胞因子的同时表达。rv感染一般诱导cd8+t细胞产生th1型细胞因子如干扰素-γ(ifn-γ)，抑制病毒复制，但在过敏的个体，或有il-4存在的情况下，cd8+t细胞可向th2表型转化，产生大量il-4、5、10，导致eos浸润;同时ifn-γ生成减少，延缓病毒的清除。th2型细胞因子，主要是il-13的存在，又将大大促进icam-1在上皮的表达 。因此，rv感染在正常人往往是自限的，而在哮喘患者则倾向发生th2免疫，引起ahr或哮喘发生。此外，rv还能潜在刺激上皮细胞产生前炎性趋化物质和细胞因子，如激肽;激活胆碱和非胆碱能神经，增加上皮源性的no的合成。在吸入抗原后发生的晚期过敏反应具有慢性哮喘的许多重要特征，也是研究哮喘发病机制的重要模型。晚期哮喘反应(lar)表现为气道炎症、ahr和持久的气流受阻。rv感染在促进早期反应的同时也可引起lar。支气管肺泡灌洗液(bal)提示实验动物组胺产生增加，下呼吸道eos增加 。此外，rv感染虽主要造成具有特应性体质的较大儿童和成人的哮喘发作，但在正常人也可引起超过两周ahr和pef下降，气道上皮t淋巴细胞和eos浸润，且rv感染后3周仍可在呼吸道内检出病毒。

　　1.2 呼吸道合胞病毒(rsv) 引起急性下呼吸道感染和50%以上婴幼儿的细支气管炎。rsv感染引起的哮喘与哮喘类似，但仅有一个血清型，因此症状大多随幼儿年龄的增长、抗病毒免疫力的增强而逐渐减轻或消失。然而，总的来说，rsv感染可使发生哮喘的危险性显著增加，约有1/3的病例将发展为儿童哮喘。血浆rsv特异性ige、eos的水平与发展成哮喘的可能性呈正相关。镜下可发现不同程度的气道上皮受损、纤毛细胞缺失、上皮细胞通透性增加、支气管周围单核细胞浸润、气道壁水肿和粘液栓塞。这些因素导致过敏原进入粘膜下层的机会增多，增加了炎性介质的释放和趋化性，降低了支气管壁β受体的功能，增加了气道胆碱能神经的敏感性。rsv反复感染在正常小鼠中可导致持续性气道炎症、eos浸润、ahr和气道重塑;甚至rsv初次接种即可出现ahr。人类rsv感染同样可引起明确的th2型免疫反应，包括过敏，ige、il-4、il-5、il-12增多、ifn-γ减少和eos浸润 。这种免疫反应可能是病毒表现的糖蛋白作用于cd8+t细胞引起的。cd4 + t细胞是抗病毒因子的重要来源，具有极化分泌的特征。病毒感染时cd4+t细胞除产生干扰素外，可发生表型转变导致th2细胞因子的产生及eos增多。

　　1.3 流感病毒(iv)、副流感病毒(piv) 有报道称测定病毒感染期间人气道对组胺的反应性即速发型哮喘反应(iar)增加3倍，并促进迟发型哮喘反应(lar)发生，lar较iar持续时间更长，危害更大 [8] 。它可使病毒趋化、活化炎性细胞，促进细胞因子的产生和释放活化炎性细胞、趋化炎性细胞侵入气道:动物实验表明，病毒感染后气道粘膜及支气管肺泡灌洗液(balf)中炎性细胞数增加。豚鼠气道接种piv1～3型后，游离气管、支气管条发现感染后4、8、16天存在bhr，balf中的炎性细胞成倍高于对照组，而感染后2天与对照组比较差异无显著性，提示病毒诱导的bhr与炎性细胞侵入气道有关。气道上皮细胞虽不属炎性细胞，但与呼吸道病毒感染致炎性细胞侵入气道直接相关。气道上皮是呼吸道病毒感染的主要场所，是病毒感染最初阶段的细胞因子来源，体外实验证实piv感染时气道上皮细胞也分泌粒巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、白细胞介素6(il-6)、il-8、调节激活正常t细胞表达分泌因子(rantes)、il-11等，这些细胞因子明显促进炎性细胞进入气道，尤其是rantes，强力趋化嗜酸细胞(eos)、记忆t细胞等，致使bhr形成。体外实验证实，呼吸道病毒感染后嗜碱细胞释放炎性介质，并且t细胞及其释放的细胞因子与病毒诱导的嗜碱细胞组胺释放相关。

　　肥大细胞和组胺在病毒诱导的bhr中起重要作用，大鼠接种piv13型后7天，细支气管肥大细胞数增加，基础的和刺激后的组胺释放显著增高，同是伴有bhr，先用抗炎药物尼多考米钠或h1 受体拮抗剂处理后，pivb13感染不形成bhr，这些药物还可抑制病毒感染后炎性细胞向呼吸道的流入。busse等发现pivⅲ型感染可使儿童气道ifn-γ产生增加，ifn-γ是宿主抗病毒及激活单核细胞和巨噬细胞的关键因子，它增强巨噬细胞的吞噬活性促进其超氧化物和过氧化氢的产生;促进人单核细胞释放血小板活化因子，激活的肺泡巨噬细胞释放更多的白三烯(lt)b4、血栓烷素b2、前列腺素(pg)f2α，最终激活异染性细胞，加重气道炎症 。急性呼吸道iv感染时血液中il-2水平升高，il-2又刺激淋巴细胞亚群产生参与ⅰ型高反应性的多种细胞因子、如il-3、il-4、il-5、il-10、gm-csf 。

　　总之，呼吸道病毒感染促进大量细胞因子和花生四烯酸代谢产物的产生和释放，观察了哮喘患者病毒感染后细胞因子的分泌状况:il1α、il1β、gmcsf、肿瘤坏死因子α、干扰素ifn-γ在感染后15～30天达高峰，il-6在整个感染过程始终升高，粒细胞集落刺激因子(g-csf)、吞噬细胞

（实习编辑：郭婷婷）