新冠合并高血压，RAS抑制剂到底是不是灭火器？

　　新型冠状病毒通过呼吸道细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）侵入人体，这引起了一个重大问题。很多心血管疾病患者使用基础的药物治疗，例如高血压患者使用RAS抑制剂，会影响组织里的ACE2表达。因此，有专家提出RAS抑制剂治疗中的患者是否应该停药、使用其他降压药物的问题，然而至今没有一个明确的答案。

　　对此，2020 OCC大会请到中国著名高血压专家针对这个问题进行了一场精彩的辩论会。来自福建医科大学附属第一医院的林金秀教授和来自广东省人民医院的陈鲁原教授各持正反方，一起来看看各方辩手的观点吧！

　　正方 林金秀教授：应用RAASi是高血压合并新冠肺炎患者的“协警”

　　从去年年底，新冠肺炎就开始进入公众视野。2020年1月21日，研究就发现COVID-19以ACE2为受体侵入肺泡细胞，造成严重肺部感染。新冠病毒与ACE2结合后进入细胞（主要是II型肺细胞），病毒复合体内吞后，表面ACE2进一步下调，造成RAAS的局部激活，从而介导病毒感染引起的肺损伤反应。然而ACE2是RAS系统里重要的平衡受体，起到很好的保护作用。因此，ACE2似乎既是“帮凶”，又起到保护作用。

　　流行病学数据显示，新冠患者合并高血压极为常见，且容易进展为重症或者死亡。这显示出ACE2可能起到“帮凶”的作用，但这与患者年龄较大及合并症多有关。要说RAASi是“帮凶”，则需要证明高血压合并新冠肺炎患者应用RASI能加快病情进展，停用RASI能延缓病情进展，或者应用肾素抑制剂抑制ACE2的表达能减轻病情。如果说RAASi是“协警”，则需要证明RASI不增加新冠肺炎患者的易感性，不加重新冠肺炎的严重性，或者延缓新冠肺炎病情的进展。

　　研究发现，肺部ACE2和ACE的平衡对避免肺损伤的病变形成有重要意义：

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　　动物研究证实：人重组ACE2（rhuACE2）蛋白注射到酸损伤ACE2敲除小鼠和野生小鼠后，急性肺损伤症状如肺水肿等得到改善。

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　　北美一项II期临床研究证实：ARDS患者应用人重组ACE2注射治疗后，AngII水平快速下降，Ang1-7水平也得到回升，初步显示在人体补充ACE2能够重塑肺部ACE2/ACE平衡，对治疗急性肺损伤具有良好的安全性和可行性。

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　　2020年3月山东大学附属济南市中心医院肿瘤科孙美丽教授团队发表的文章显示，RAAS系统是治疗肺部疾病的重要靶点，RAASi可能减轻肺部炎症。

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　　2020年4月上海交通大学附属瑞金医院王继光教授与欧洲专家联合发表文章，其荟萃研究数据显示，ACEI可以显著降低社区获得性肺炎风险，尤其是亚洲人群。

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　　武汉学者研究证实，ACEi/ARB不影响COVID-19合并CVD患者的发病率和病死率。

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　　2020年3月武汉协和医院黄凯教授团队研究首次报告，RAASi不影响COVID-19合并CVD患者的发病率和病死率。

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　　2020年4月两项来自武汉和意大利的回顾性研究陆续得到相似结论：RAASi的使用与COVID-19患者临床结局无关。

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　　2020年4月美国JAMA杂志发表文章进一步证实了ACEI/ARB的使用与COVID-19患者预后无关。

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　　瑞金医院最新多中心回顾性研究显示，普通患者ACEI/ARB治疗比例高于重症患者，推测可能对COVID-19有保护作用。

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　　2020年4月武汉大学人民医院李红良教授团队发表文章表示，ACEI/ARB可降低高血压合并新冠肺炎患者死亡风险。

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　　2020年5月，新英格兰医学杂志连续发表文章报道，ACEI/ARB不影响COVID-19易感性及疾病加重，不增加死亡风险：一项意大利病例对照研究显示，无证据表明ACEI/ARB影响COVID-19感染风险；一项纽约研究显示，五类常规降压药物与COVID-19感染及疾病加重无关联；对来自亚洲、欧洲和北美11国家/地区的病例观察分析显示，应用ACEI的COVID-19患者生存率更高。

　　回顾现有证据得出，ACEI/ARB应继续应用于高血压患者。此外，国内外心血管及高血压学会相继发布声明表示ACEI/ARB不能停。综上所述，林教授认为应用RAASi对高血压合并新冠肺炎患者无害，甚至可能获益，应用RAASi是高血压合并新冠肺炎患者的“协警”。因此，COVID-19患者在疫情期间，不应停用RAASi。ACE2、RAASi与COVID-19仍是热点话题，需要更多研究数据来阐明RAASi的使用。

　　反方 陈鲁原教授：RAS抑制剂不是新冠肺炎的灭火器

　　ACE2不仅参与RAAS调节，还被鉴定为与新冠病毒结合的基本受体。石正丽团队的研究发现，新型冠状病毒的包膜位置与ACE2位置重合，证实新冠病毒很有可能以ACE2为受体进入细胞内进行遗传物质的复制。

　　深圳市第三人民医院、中国医科院基础所等单位《中国科学：生命科学》在线发表文章显示：新冠肺炎患者血浆AngII水平显著高于健康对照组；患者血浆AngII水平与病毒滴度和肺损伤程度高度相关；新冠病毒感染可能导致患者肾素-血管紧张素系统失衡；ARB作为新冠病毒重症肺炎患者的潜在治疗药物，同时需要满足四个基本条件：血压不低，肾功能正常，血钾正常，以及无肾动脉狭窄。但如果满足这四个条件，就不叫做“重症肺炎”了。此外，钟南山团队的研究显示，新冠肺炎患者合并高血压的不良预后概率增加约1.6倍。

　　RAAS与新冠病毒感染的关联不如我们想象的大。脓毒症是病毒感染造成的直接组织损伤，也是全身性细胞因子风暴的影响；目前的机制尚未涉及ACE2-AngII-MAS轴；COVID-19进入靶细胞是一个严格调控的多步骤过程，而与ACE2的结合只是第一步；淋巴细胞缺乏ACE2表达，病毒可直接感染淋巴细胞。

　　钟南山院士团队对1590名新冠肺炎患者的研究发现，25%新冠肺炎患者存在合并症，其中高血压最多。意大利卫生部3月20日发表的一份报告显示，481名COVID-19的死亡病例中最常见的共病是高血压（74%），其次是糖尿病（34%）、缺血性心脏病（30%）和房颤（22%）。112例心血管病患者合并新冠肺炎病例分析显示，使用ACEI/ARB的患者比例无论在危重组与普通组，还是在死亡与治愈患者之间比较，差异均无统计学意义。

　　来自武汉大学人民医院的回顾性研究显示，服用ACEI/ARB组全因死亡风险明显降低。然而这项研究引发了一些争议，有学者表示许多问题可能会混淆试验结果，包括COVID-19的诊断和抗病毒治疗不平衡。《循环研究》杂志一篇社论的作者也提出了类似的观点：虽然研究人员试图通过倾向匹配方法来减少这项观察性研究中的偏差，但这不是一项随机研究，这种方法固有的残余混杂最多只能产生假设，我们必须依赖随机临床对照研究。

　　武汉市中心医院同济医学院的一篇文章显示，服用ACEIs/ARBs的百分比在危重组和非危重组、死亡者和存活者之间没有显著差异。对美国5700例COVID-19住院患者的临床特征和结局的分析显示，高血压是最常见的合并症，未服用ACEI或ARB、服用ACEI、服用ARB的高血压患者的死亡率分别为26.7%，32.7%和30.6%，没有明显差别。但本研究还无法解决这个复杂的问题，因为研究结果未针对已知的混杂因素进行调整，包括年龄、性别、种族、社会经济地位指标，以及合并症如糖尿病、慢性肾脏疾病和心力衰竭。

　　欧洲高血压协会表示，对于病情稳定的COVID-19合并高血压患者，或者有COVID-19发病风险的高血压患者，应该根据2018 ESC/ESH高血压指南的建议使用ACEI或ARB类药物。当前有关COVID-19的数据不支持在COVID-19患者中差异化使用RAS阻滞剂（ACEI或ARB）。对于症状严重或合并脓毒症的COVID-19患者，是否继续使用RAS阻滞剂或其他降压药物应遵循现行指南，并根据患者具体情况做出个体化决定。国际高血压学会关于COVID-19的声明完全支持欧洲高血压协会的专家共识。

　　新的临床试验将进一步探究RAS抑制剂如何影响COVID-19患者。