一文梳理：肺动脉高压的靶向治疗药物

　　目前，在世界范围内有几种药物被批准用于PAH的治疗：内皮素受体拮抗剂波生坦（Tracleer）、安立生坦（Ambrisentan）和马昔腾坦（Macitentan）；磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非（Sildenafil）和他达拉非（Tadalafil）；可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱（Riociguat）；前列环素类似物贝前列素（Beraprost）、依前列醇（Epoprostenol）、伊洛前列素（Iloprost）和曲前列尼尔（Treprostinil）；前列环素受体激动剂司来帕格（Selexipag）。目前波生坦、安立生坦、马昔腾坦、西地那非、他达拉非、吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔及利奥西呱、司来帕格等已在中国上市。

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　　内皮素受体拮抗剂

　　内皮素受体拮抗剂类药物可通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。值得注意的是，内皮素受体拮抗剂有潜在的致畸作用，服用此类药物时应严格避孕。

　　（1）波生坦

　　波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，可同时拮抗内皮素A和B受体。2002年，波生坦正式在欧洲批准上市。研究证实，波生坦可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间。欧美指南均推荐波生坦作为心功能III级PAH患者的首选治疗。

　　目前波生坦已在我国上市，适应证为特发性PAH以及硬皮病相关PAH，成人的推荐剂量为62.5-125 mg，每日两次。

　　然而，波生坦使用或可导致肝脏酶学指标升高（发生率为6%-10%），建议患者在治疗期间进行肝功能监测。如转氨酶增高≤正常值高限3倍，可以继续用药观察；3-5倍之间，可将剂量减半或暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药；＞8倍时，需立即停药，终生不再考虑重新用药。

　　（2）安立生坦

　　安立生坦是一种高选择性内皮素A受体拮抗剂，可通过ET-1阻断ETA活化，减少参与PAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，增加肺动脉血流量。FDA批准其应用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的PAH患者，以改善运动能力和延缓临床恶化。2011年，安立生坦已在国内获批上市。

　　在成人患者中，安立生坦的起始剂量为5 mg，每日1次（空腹或进餐后口服）；如果耐受则可考虑调整为10 mg每日1次。此外，最好固定在每天的某个时间服用，服药时不要碾压或咀嚼药片。

　　与其他内皮素受体拮抗剂相比，安立生坦的肝损伤风险较低，无需常规监测肝功能。常见不良反应为外周水肿，多数患者为轻-中度，仅1.6%的患者长期服用会发生重度的外周水肿。

　　（3）西他生坦

　　西他生坦是一种口服的选择性内皮素受体A拮抗剂。由于这种药可能引起肝损伤（严重时可致患者死亡），2010年12月10日，美国辉瑞制药有限公司宣布西他生坦紧急撤出市场，并停止对该药开展的所有临床试验。

　　（4）马昔腾坦

　　马昔腾坦是一种新型的双重内皮素受体拮抗剂，可用于PAH的治疗，以延缓疾病进展。2013年10月，马昔腾坦经FDA批准上市，是首个获批用于PAH的口服制剂。批准剂量为10 mg/次，每日一次，口服给药。2017年10月，马昔腾坦在我国上市。

　　SERAPHIN Ⅲ期研究结果发现，马昔腾坦可显著降低PAH患者的发病率和死亡率。有研究证实，马昔腾坦用药超过2年可有效减缓疾病进展，包括减缓运动能力下降、PAH症状恶化或需要的其他PAH药物治疗。

　　另外，马昔腾坦的耐受性较好，常见副作用为贫血，用药过程中需严密监测血常规，无需常规监测肝功能。

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　　5型磷酸二酯酶抑制剂

　　5型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、伐地那非及他达拉非）可通过抑制5型磷酸二酯酶，增加胞内环磷酸鸟苷水平，实现肺动脉扩张。

　　（1）西地那非

　　西地那非首个批准用于PAH治疗的5型磷酸二酯酶抑制剂，且安全性和耐受性均较好。2005年SUPER研究显示，西地那非可改善PAH患者的活动耐量，及WHO功能分级。西地那非的药代动力学稳定性较差，半衰期短，目前推荐的成人剂量为20-80mg，每日3次。

　　西地那非的常见不良反应主要源于其血管舒张作用（如头痛、潮热和鼻衄）和对其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和视觉障碍）等。上述不良反应往往为轻-中度，且具有剂量依赖性，绝大部分患者可逐渐耐受。

　　（2）他达拉非

　　他达拉非是目前获批的唯一一种5型磷酸二酯酶抑制剂长效制剂，推荐剂量为40 mg，一日一次。多项随机对照试验证实，他达拉非可显著改善PAH患者的运动耐量、症状、血流动力学参数和到达临床恶化的时间。

　　他达拉非的不良反应较轻，多与血管舒张相关，如头痛、面色潮红、鼻出血等。

　　（3）伐地那非

　　伐地那非（Vardenafil）也是一种高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，其可用于勃起功能障碍及PAH的治疗。研究证实，伐地那非可有效改善PAH患者的运动耐量、心功能分级及血流动力学指标。目前伐地那非推荐的治疗剂量为5 mg，每日一次，持续2-4周后加量为5 mg，每日两次。

　　伐地那非的耐受性良好，不良反应与西地那非类似，多为轻-中度，常为一过性，如头痛、眩晕、颜面潮红、头痛等。

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　　可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

　　利奥西呱是首个可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，能激活鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷合成，从而抑制PAH的进展。2013年，FDA已批准其用于治疗PAH和不宜手术的慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）患者，现已在我国上市。研究显示，其在治疗结缔组织病相关PAH和手术纠正后的先天性心脏病相关PAH中的疗效和安全性均良好。

　　在成人中的起始推荐剂量为1 mg，每日3次，之后根据患者耐受性以每2周0.5 mg的剂量逐渐向上滴定，直至最大剂量2.5 mg，每日3次。

　　利奥西呱的常见不良反应：消化道症状（恶心、呕吐、腹泻）最为常见（49%），约9%的患者出现低血压，6%的患者出现咯血。大多数患者不良反应为轻-中度，约11%的患者因无法耐受而停药。

　　另外，利奥西呱禁止与特异性5型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE抑制剂（如双嘧达莫或茶碱）、硝酸甘油等联合应用，既往反复咯血者慎用。

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　　前列环素类药物

　　前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂，是最早用于PAH的靶向治疗药物。目前，已有大量临床试验证实前列环素类药物可改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离及血流动力学指标；且该类药物可显著提高重度PAH患者的生存率。

　　（1）依前列醇

　　依前列醇是首个人工合成的前列环素类似物，半衰期短（3-5min），需要应用持续输注装置通过深静脉持续泵入。推荐的起始剂量为2~4 ng/（kg·min），随后根据患者的反应逐渐加量，目标剂量一般为20~40 ng/（kg·min），最高剂量可达100 ng/（kg·min）以上。静脉依前列醇在各类PAH患者中的疗效均较好，是目前WHO心功能Ⅳ级PAH患者的首选治疗药物。

　　依前列醇的严重不良反应主要包括输送系统异常、局部感染、导管阻塞和败血症；剂量过高时还可发生头痛、低血压、恶心和腹泻等相关症状。另外，由于依前列醇的半衰期极短，突然停药可能出现病情加重、恶化甚至死亡。因此，应避免突然停药，以免造成反跳现象。

　　（2）伊洛前列素

　　伊洛前列素是一种化学性质相对稳定的前列环素类似物，半衰期较短（20-25min），起效快，可选择性地作用于肺血管。该药物可静脉注射，也可雾化吸入。由于吸入伊洛前列素起效快速（2~5 min），不仅可作为急性肺血管扩张试验用药，也可用于PAH危象的抢救。静脉泵入伊洛前列素可用于治疗严重右心衰竭的PAH或CTEPH患者。

　　国内经验表明，该药可快速降低PAH患者的肺血管阻力，升高心排血量。研究显示，长期应用伊洛前列素能够将PAH患者的2年生存率改善至87%，而且不良反应较轻，耐受性良好。《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》建议，伊洛前列素成人的吸入剂量为10～20 μg/次，每6h一次。静脉应用伊洛前列素需从中心静脉泵入剂量为0.5-4 ng/（kg•min）。

　　伊洛前列素常见的不良反应包括面部潮热、下颌疼痛、低血压和咳嗽（气道高反应状态）。

　　（3）曲前列尼尔（曲前列环素）

　　曲前列尼尔是一种人工合成的前列环素类似物，在室温下相对稳定，且半衰期较长，可改善既往无背景治疗PAH患者的运动耐量。曲前列尼尔有多种剂型，可通过皮下或静脉持续注射，也可通过吸入或口服给药。皮下注射推荐的起始剂量为1~2 ng/（kg·min），之后根据患者反应逐渐加量，目标剂量为一般20~80 ng/（kg·min）。

　　皮下注射的常见不良反应为输注部位疼痛、消化系统症状、面部潮热和头痛等。在发生明显不良反应的患者中，可考虑减缓加量速度，并适当进行对症治疗。静脉注射时，或可有发生中心静脉感染的风险。

　　（4）贝前列素

　　贝前列素是首个口服的前列环素药物，理化性质稳定，半衰期60min，空腹吸收迅速，30min后达峰浓度。成人口服剂量为40-120µg，每日4次。目前该药仅在韩国和日本获批用于PAH临床治疗。

　　多中心、随机对照研究已证实，口服贝前列素可在用药后3～6月内将PAH患者的六分钟步行距离提高22～31m。另有研究显示，口服贝前列素能有效改善CTEPH患者的心功能状态，并能降低肺动脉压力和肺血管阻力，显示出其在治疗PAH中的积极作用。但目前贝前列素治疗PAH的长期疗效尚不明确，需得到进一步循证医学证据支持。此外，贝前列素作为一种价格相对低廉的药物，可作为PAH联合治疗策略中的一部分。

　　（5）司来帕格

　　司来帕格是一种口服、选择性前列环素IP受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。研究显示，司来帕格可显著改善PAH患者的血流动力学参数，包括肺血管阻力和心指数，药物耐受性较好。

　　司来帕格的半衰期为0.7-2.3h，目前成人的推荐剂量为200 µg，每日两次，每周增加200µg到最大剂量1600 µg/次，每日两次。

　　该药物以胃肠道代谢为主，少量可经肾脏代谢。目前，不建议有严重肝肾功能损伤的患者使用此药。不良反应主要为头痛和消化系统症状。