口服P2Y12抑制剂遇上阿片类药物：抗血小板作用打折扣，该如何破？

　　近期发表的研究发现，阿片类药物和P2Y12抑制剂（口服制剂）之间的相互作用可能会对急性冠脉综合征（ACS）患者造成影响。

　　阿片类药物和P2Y12抑制剂口服制剂的相互作用

　　双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林+P2Y12抑制剂）是ACS患者最初的标准治疗策略。现行ACS指南和更新的DAPT指南均推荐，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的患者使用P2Y12抑制剂替格瑞洛、氯吡格雷或普拉格雷，进行快速血小板治疗。另外，在ACS急性期和PCI期间，患者通常使用阿片类药物进行镇痛和镇静治疗。ACS指南推荐使用吗啡作为阿片类药物。

　　然而，目前阿片类药物与P2Y12抑制剂相互作用的机制尚未完全明确。众所周知，阿片类药物可使胃肠蠕动减慢，延缓胃排空，从而延迟P2Y12口服制剂的吸收和起效时间。如果阿片类药物使P2Y12抑制剂的吸收减慢，进而可能会降低其抗血小板作用。

　　一些非随机、回顾性试验试图探究这种药物-药物相互作用的影响。Trip J.Meine博士等对非ST段抬高型心肌梗死（Non-STEMI）患者进行的评估显示，吗啡与死亡率显著增加相关。Mickael Bonin博士等对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者进行的评估显示，吗啡与主要心血管事件的显著增加无关。

　　2018年，FDA要求所有三种P2Y12抑制剂口服制剂的药品生产厂商在药品说明书上增加警告，说明联合使用阿片类药物会延迟和降低P2Y12抑制剂的浓度。此警告进一步建议需要使用阿片类药物的ACS患者考虑使用非肠道抗血小板药物。

　　此外，随机临床试验评估了阿片类药物对所有三种P2Y12抑制剂口服制剂的影响。

　　替格瑞洛

　　1. IMPRESSION试验

　　IMPRESSION试验是一项随机、双盲试验，在研究中对比了服用180 mg替格瑞洛的STEMI或Non-STEMI患者静注5 mg吗啡或安慰剂的疗效。研究的主要结局是服用替格瑞洛12h内的活性药物暴露。

　　研究显示，与对照组患者相比，吗啡治疗组患者的药时曲线下面积（AUC）降低36%（P=0.003），峰值浓度延迟2h到达（4h vs. 2h，P=0.006）。在最初6h内，替格瑞洛的药物暴露差异更为明显，与对照组相比，吗啡治疗组患者的AUC降低55%（P=0.002）。吗啡治疗组患者的抗血小板活性在负荷剂量3h后降低，且与对照组患者相比，吗啡组有更多的患者表现出血小板高反应性。在研究中，患者未出现死亡、心梗、卒中或TIMI大出血。

　　2. PACIFY试验

　　PACIFY随机试验探究了短效阿片类药物芬太尼对替格瑞洛浓度的影响是否与吗啡相同。在研究中共纳入了70例接受择期PCI的患者，并利用VerifyNow系统测量患者的血小板反应性。

　　研究显示，芬太尼治疗组患者在接受负荷剂量治疗后0.5h、1h和2h时的替格瑞洛浓度均较低，在24h时的浓度可降低41%。芬太尼组患者的血小板反应性在负荷剂量治疗后2h显著降低，且被定义为血小板高反应性的患者数量更高。负荷剂量后0.5h、1h、4h或24h时的血小板反应性无显著差异，但该研究没有足够的效力来检测这一结果的差异性。

　　总体而言，在阿片类药物对替格瑞洛的浓度、峰值延迟效应和抗血小板活性降低方面，IMPRESSION和PACIFY试验获得了相似的结果。

　　氯吡格雷

　　一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在24例健康志愿者中评估了静注吗啡（5 mg）或安慰剂对负荷剂量氯吡格雷（600 mg）血药浓度和抗血小板作用的影响。研究中，通过血小板血管扩张剂刺激磷蛋白的磷酸化程度评估氯吡格雷的疗效。

　　研究显示，与对照组相比，24h时吗啡治疗组患者的氯吡格雷血药浓度下降34%（P=.001）。从抗血小板角度来讲，吗啡导致氯吡格雷达到最大血小板抑制的时间延迟两倍以上（3h vs. 1.25；P<0.001）。

　　尽管在该试验中并不包括ACS患者，但所得结果与评估替格瑞洛在ACS患者中的结果相似。

　　普拉格雷

　　Guido Parodi博士等在一项评估直接PCI的STEMI患者中，探究了吗啡对普拉格雷血小板反应性的影响。在替格瑞洛180 mg（134例）、替格瑞洛360 mg（71例）或普拉格雷60 mg（95例）1h、2h、4h后，通过VerifyNow试验评估血小板反应性。

　　研究显示，在1h（79.1% vs. 59.7%）、2h（52.8% vs. 29.2%）和4h（24.3% vs. 9.5%）时，吗啡治疗组具有高残留血小板活性（PRU 208）的患者显著增多。

　　研究表明，吗啡治疗组患者的抗血小板活性降低。然而，由于研究的效力不足，因此本研究并未发现两组患者有临床结局方面（死亡、再梗死、卒中、TIMI大出血和小出血）的差异。

　　我们将何去何从？

　　药物提供者应该了解这种药物与药物相互作用的潜在临床影响，并尽可能地避免联合用药。目前，已经提出了几种阿片类药物和P2Y12抑制剂联合用药的替代方案，但并未在临床试验中进行评估。

　　这些药物替代方案包括口服负荷剂量的粉末状P2Y12抑制剂，以加快吸收；在给予阿片类药物时，同时给予增强胃动力的药物来促进胃肠道蠕动；在PCI过程中避免芬太尼的使用；在PCI术后同时给予针对另一种血小板聚集途径的GP IIb/IIIa受体抑制剂；使用静脉注射类P2Y12抑制剂（如坎格瑞洛），以避免胃肠道吸收途径。

　　现有数据表明，与阿片类药物联合使用时，口服P2Y12抑制剂的血药浓度和抗血小板作用降低。阿片类药物对各类P2Y12抑制剂口服制剂的血药浓度和血小板抑制均有负面影响。在临床结局方面，注册试验和事后分析的结果喜忧参半。这种药物和药物的相互作用对ACS和PCI患者临床结局的影响尚需通过前瞻性临床试验进行分析。此外，在进行P2Y12抑制剂治疗的患者中，考虑阿片类药物治疗时应尤为谨慎。