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心力衰竭诊断和治疗,最新进展知多少?

2020-01-13 09:52:47医脉通A+

  心血管疾病的预后在很大程度上取决于能否延迟或预防心力衰竭的发生和发展。在过去一年中,产生了许多关于心力衰竭的新概念和早期诊断及管理方面的新数据,取得了长足的进步,而且变化的步伐正在加快。新的争议和新的证据挑战着许多旧的假设,我们期待激动人心的下一个十年。

  流行病学与心衰预防

  老年人常常合并更多的疾病,使心衰管理变得复杂化,但也可能提供更多的干预机会。因此,需要更多的时间和资源来更好地管理老年患者。英国心力衰竭数据显示,心衰发病的中位年龄已经上升至80岁左右,这与高血压、其他动脉粥样硬化危险因素以及心肌梗死管理的改善相一致。

  最近发表了几项大型流行病学调查和大型试验分析。盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是有效的抗高血压药物,还可以改善射血分数降低的心衰(HFrEF)患者的预后,并可能改善射血分数保留的心衰(HFpEF)患者的预后。目前正在研究MRA是否对其他导致心衰的潜在驱动因素具有特定的作用,例如炎症和纤维化。

  对367 703例英国生物银行参与者的分析显示,高脂肪的遗传倾向与心衰风险相关。对该人群的进一步分析表明,心肺适能和握力与未来心衰发生率相关。一项瑞典的22年随访数据显示,减重手术患者与未接受手术的肥胖者相比,心衰发生率降低(9% vs 13%)。一旦发生心力衰竭,肥胖与较低的死亡率相关,但这可能反映了较早的诊断而不是保护作用。需要进行有效的随机对照试验,来证明减重是否可以改善症状和临床结局。

  一项研究证实,流感流行和心衰住院之间存在关联。一项大样本长期(18.9年)随访数据显示,女性接受激素替代治疗对HFpEF或HFrEF的发生率没有影响。

  ISCHEMIA试验比较了早期冠脉血运重建和保守治疗对稳定性CAD患者的影响,其中一些患者有轻度心衰症状和/或LVEF降低。结果表明,血运重建并不能降低心肌梗死或死亡风险,而卒中风险增加了近4倍,并且没有减少新发心力衰竭。

  心衰的诊断和评估

  1.HFpEF的诊断

  欧洲心脏病学会心力衰竭协会提出了一种新的评分系统,用于诊断HFpEF(详见:ESC提出射血分数保留的心衰(HFpEF)诊断的4步流程)。它的实用性有待评估,更简单的方法可能是首选。

  2.充血

  充血是心衰的核心。影像学可以评估心房和静脉系统扩张,即血流动力学充血,利钠肽是有用的生物标志物;最近,影像学被用于识别组织充血,这可能与肾上腺髓质素增加相关。影像学和生物标志物的组合检测心衰的敏感性和特异性都很好,有助于判断充血严重程度和预后,也是潜在的判断治疗效果的靶标。影像学仍然是识别心衰原因的首选方法。

  3.心衰表型的多样性

  精准医学对于心力衰竭而言要复杂得多,因为心衰一种多系统疾病。目前与治疗相关的心衰分类包括充血严重程度(根据症状、体征、血液生物标志物和影像学)、冠状动脉疾病(CAD)、心率和节律以及QRS持续时间、血压、血钾、肾功能、铁缺乏、二尖瓣反流、浸润性心肌病和心室表型。除了几个少数情况,对心衰的最佳管理仅需要少量信息,但这仍然会形成大量的患者亚组或患者群,它们可能有不同治疗需求。随着每一种新的治疗方法的引入,这些亚组将成倍增加。

  LVEF是左心室扩张的替代指标。SOLVD、MERIT和CHARM等试验均以LVEF降低为纳入标准,这些试验的成功使LVEF<40%成为ESC的HFrEF标准,≥40%为HFpEF,包括中度或轻度降低(HFmrEF)、正常(HFnEF)和高于正常(HFsnEF)。一项纳入>350 000份超声心动图的分析表明,无论患者是否有心衰,男性和女性的风险最低点均在60%-65%;LVEF>70%与30%–40%者具有相似的风险。

  2016 ESC指南引入了HFmrEF的概念。之后的一些分析表明,LVEF<50%的患者对治疗的反应可能与<40%的患者相似。然而整体上看,证据并不一致。临床试验中应常规使用NT-proBNP来进行风险分层。

  ARNI在不同类型心衰患者中的应用

  1.HFrEF

  随着血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物临床试验数据和实践经验的积累,我们有理由将其作为HFrEF治疗的一线药物,而不是作为ACEI和ARB之后的选择。

  TRANSITION试验将1 002例患者随机分配到出院前或出院后开始使用沙库巴曲/缬沙坦组,结果显示早期给药无不良影响。

  EVALUATE研究比较了沙库巴曲/缬沙坦和依那普利对HFrEF患者主动脉僵硬度的影响。结果显示,24周后两种药物对主动脉僵硬度的影响相似,但前者的左心室收缩和舒张末期容积降低更大。PROVE-HF研究报告了相似的发现,并显示NT-proBNP下降主要发生在14天之内,这与该药物的临床获益迅速出现相一致。

  PRIME试验显示,对于心力衰竭合并慢性功能性二尖瓣反流、LVEF 25%-49%的患者,沙库巴曲/缬沙坦减少二尖瓣反流的效果优于缬沙坦。

  PARADIGM-HF研究表明,与依那普利相比,沙库巴曲/缬沙坦可能会改善胶原蛋白代谢的标志物,尤其是减少I型胶原蛋白的合成,这对心肌僵硬起重要作用。

  2.HFpEF

  PARAGON-HF是一项前瞻性随机双盲对照试验,将4 822名年龄≥50岁的HFpEF患者随机分配到沙库巴曲/缬沙坦组或者缬沙坦组。这些患者存在心力衰竭的症状和体征,在过去6个月内EF≥45%,NYHA II-IV级,存在结构性心脏病的证据,利尿钠肽(NT-proBNP)水平升高,且正在接受利尿剂治疗。结果显示,沙库巴曲/缬沙坦未能降低HFpEF患者的心血管死亡和总心衰住院率,RR为0.87(95%CI, 0.75-1.01; P=0.06)。

  亚组分析显示,与缬沙坦相比,沙库巴曲/缬沙坦可以降低总心衰住院率,在平均射血分数较低(≤57%)及女性HFpEF患者中使用该药可以取得更多的临床获益。

  一项更大的HFpEF随机对照试验(PARALLAX-HF)探讨了沙库巴曲/缬沙坦对生活质量和运动能力的影响,将于2020年公布,提供更多的证据。

  3.急性心衰

  PIONEER-HF试验结果显示,在急性失代偿性心衰患者中,沙库巴曲/缬沙坦降低NT-proBNP浓度的效果优于依那普利,在8周时严重临床事件的次要复合终点(死亡、心衰再入院、左心室辅助装置植入或列入移植名单)方面,沙库巴曲/缬沙坦也优于依那普利。

  SGLT-2抑制剂对心衰的影响

  EMPA-REG试验纳入了7 020例2型糖尿病患者,其中10%患有心衰,结果显示,恩格列净降低了心衰住院和死亡风险。在开始使用恩格列净后的几周内,患者体重和血压下降,血细胞比容升高,这与利尿作用相一致。其他SGLT2抑制剂治疗糖尿病的研究也有类似发现。荟萃分析表明,SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中存在心衰住院和死亡获益,至少对那些已经确诊患有心血管疾病的患者有效。其中最大的一项研究是DECLARE试验,亚组分析显示,达格列净降低了HFrEF患者的心衰和心血管死亡风险。

  DAPA-HF试验纳入了4 744名患者,中位随访时间为18.3个月,在指南推荐的治疗基础上加用达格列净可使HFrEF患者的心衰住院风险降低30%,死亡风险降低18%,主要是心血管死亡。无论是否患有2型糖尿病,无论年龄大小,获益是一致的。达格列净还改善了患者的生活质量,这一结果在DEFINE试验中得到证实。

  DAPA-HF试验中,从基线到8个月期间,经安慰剂校正的体重下降了0.87 kg,这与NT-proBNP和收缩压的小幅下降以及血细胞比容和血清肌酐的小幅上升有关。这一发现再次提示,SGLT2抑制剂通过增强糖尿的渗透作用或通过干扰肾单位中的氢-氢交换来增强利尿作用,这是其获益的部分机制。SGLT2抑制剂的作用出现的较早,与即刻血流动力学作用相一致。

  但也有学者提出了其获益的其他机制。小型RCT表明,恩格列净刺激了促红细胞生成素的产生,导致血细胞比容升高和铁蛋白降低,这是炎症和铁缺乏的标志。但在RED-HF试验中,使用外源促红细胞生成素并未降低发病率或死亡率。另有研究者提出,SGLT2抑制剂可增加酮的生成,可能会改善心肌功能并减少纤维化。

  SGLT2抑制剂对HFrEF和HFpEF患者的心功能影响如何?相关的RCT正在进行中。未来的试验将证实在DAPA-HF试验中观察到的获益是否是一种类效应,以及该类药物对HFpEF或严重充血患者的有效性。

  其他研究进展概览

  1.合并房颤

  房颤与心衰患者的不良预后相关。对于这部分患者,室率控制和恢复窦性心律哪个是更好的策略呢?这仍然存在争议,需要针对患者进行个体化管理。当房颤是产生症状和导致心功能恶化的驱动因素时,恢复窦性心律是适当的。对于症状明显加重的新发或者阵发性房颤患者,可能需要恢复窦律以改善症状。对于长期房颤合并心衰且心房明显扩张的患者,难以一直维持窦律,最佳药物治疗包括抗凝、控制心室率以及避免使用副作用较大的抗心律失常药物。β受体阻滞剂是控制心率的首选药物,静息心率的控制目标为70–90 bpm;尽量谨慎使用地高辛。

  对药物室率控制和节律控制的RCT进行的荟萃分析纳入了4个试验(n=2486),两组死亡或血栓栓塞事件发生率无差异,但节律控制组住院增加,多由于复发性房颤。6项比较房颤消融和室率控制的研究分析(n = 1 112)显示,死亡率、住院、卒中减少,生活质量改善。但是,没有一项单独的试验获得可靠的结果,患者经过高度筛选,并且室率控制策略也没有使用最佳方案。因此,这种荟萃分析仅能产生假设。

  2.植入式电子设备

  关于高能量设备在心衰中作用的争论仍在继续。法国的心脏再同步化治疗(CRT)长期随访结果显示,CRT-P(无除颤器)治疗患者的猝死发生率较低。一项对观察性研究和RCT的系统评价表明,CRT-P和CRT-D的猝死率差距正在缩小。SCD-HeFT的回顾性分析发现,患有2型糖尿病(T2DM)的患者没有从ICD中受益。一项系统评价纳入了22项ICD尸检研究,24%的猝死并不是心律失常引起的。

  3.合并冠状动脉疾病

  COMPASS研究证实,与单独使用阿司匹林相比,阿司匹林+利伐沙班主要终点发生率显著降低。进一步分析显示,心力衰竭(特别是HFpEF)患者接受联合治疗的全因死亡获益更大,2年时的绝对差异为4%。这表明,冠脉事件可能是HFpEF死亡的重要驱动因素。

  4.年龄和预后

  大型初级保健数据库的分析表明,在2002-2014年期间,新发心力衰竭的心血管预后有显著的改善(HR 0.73; 95% CI 0.68–0.80),无论是年龄高于还是低于80岁。然而,在80岁以上人群中,心血管死亡的下降被非心血管死亡抵消。换句话说,治疗改变了老年患者的死亡方式,但未改变整体死亡率。

  瑞典心衰登记研究发现,对于年龄>80 岁的HFrEF患者,处方ACEI和β受体阻滞剂可降低死亡率。对RALES、EMPHASIS和TOPCAT-Americas三个随机对照试验的荟萃分析表明,对于年龄>75岁的HFrEF患者,MRA可使死亡率降低约25%,但HFpEF的获益尚不确定。

  5.急性心力衰竭

  Serelaxin的两个大型RCT未能证实RELAX-AHF试验的结果。RELAX-AHF-EU是一项开放标签的随机对照试验,14天时Serelaxin的死亡率和心衰再住院与安慰剂相似,5天时心衰恶化与安慰剂相比减少。RELAX-AHF-2试验是一项双盲安慰剂RCT,纳入了6545例患者,前5天心衰恶化发生率相似,180天时死亡率相似。

  GALACTIC研究探究了早期强化并持续“扩血管”的综合和个体化药物治疗在急性心衰中的应用价值,结果显示硝酸盐和肼屈嗪扩血管,并降低血压至目标水平,未能降低急性心衰患者180天的死亡率和急性心衰再入院率。这使扩血管治疗急性心衰的常规治疗概念遭到了质疑。



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