2019年心脏病学领域大事记｜年终盘点

　　过去这一年来，心血管疾病领域发生了一些重大事件，希望更多，当然也有失望，一些还存在着争议，一些则达到了共识。让我们一起来回顾。

　　稳定性冠心病患者，真的不放支架了？ISCHEMIA试验结果公布

　　2007年发表的COURAGE研究显示，在稳定性冠心病患者中，血运重建较最佳药物治疗（OMT）并无额外获益。对此，医学界存在一定的争议。在2019AHA年会期间公布的ISCHEMIA研究再次佐证了这一结果。研究显示，与单纯最佳药物治疗相比，在此基础上进行介入治疗并不能使伴有中重度心肌缺血的稳定性缺血性心脏病（SIHD）患者获益更多。

　　ISCHEMIA试验在中重度SIHD患者中比较了OMT与侵入性治疗策略的疗效。共纳入来自37个国家和地区的320个中心的5179例受试者，随机分为两组：OMT组（2591例）和干预组（2588例）。干预组患者在最佳药物治疗基础上进行冠脉介入治疗（PCI或CABG）。

　　主要终点为心血管死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏以及因不稳定性心绞痛或心衰住院的复合事件终点。3年随访显示，两组间主要终点事件的发生率无显著差异（干预组 vs. OMT组=13.3% vs. 15.5%；校正HR=0.93；95%CI：0.80-1.08；p=0.34）。在主要的次要终点心血管死亡和心梗方面，亦呈相似趋势，4年时亦无显著差异。

　　综合考虑RITA-2、ORBITA、ISCHEMIA等临床试验结果，认为：对于病情稳定的缺血性心脏病患者，按照现行指南原则给予最佳药物治疗应作为其主要治疗手段，应该更为严格地掌握冠脉支架治疗的适应证。

　　DAPA-HF试验：达格列净，心力衰竭治疗新突破

　　DAPA-HF试验是一项大型全球多中心随机双盲平行组对照试验，共纳入了4744名LVEF≤40%、NYHA II-IV级的症状性慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者；随机分配至达格列净组（10 mg，qd）或安慰剂组，同时给予指南推荐的心衰标准治疗。主要终点为包括从随机化到首次发生心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊的时间，中位随访18.2个月。

　　研究发现，在最佳药物治疗基础上加用SGLT2抑制剂达格列净可显著降低HFrEF患者的主要终点发生率（HR=0.74，95% CI：0.65-0.85，P=0.00001，NNT=21）。

　　此外，在2019AHA年会上公布了3项DAPA-HF试验的数据分析：

　　一是糖尿病组和非糖尿病组的患者获益一致，而且获益与糖化血红蛋白（HbA1C）水平并不相关。这意味着不论心衰患者是否合并糖尿病，都可以使用达格列净进行治疗，且安全性较高。

　　二是达格列净治疗可以提高心衰患者的生活质量。心衰患者的治疗主要包括两个方面——改善预后（降低住院率和死亡率）和改善生活质量。该研究发现达格列净在治疗心衰的同时，可以改善患者的生活质量，对于患者来说也是一个非常有益的治疗措施。

　　三是达格列净对于不同年龄的患者都能带来获益。虽然年龄大的患者合并疾病较多，使用的药物也较多，但研究中发现，这类患者与年轻患者的获益并无差别。这意味着达格列净可以应用于所有年龄段的心衰患者，且安全有效。

　　DAPA-HF试验具有里程碑意义，达格列净不再仅仅是一种糖尿病治疗药物，而是跨界成为一种心衰治疗药物。这仅仅是一个开始，其他SGLT2抑制剂也在进行类似的试验。

　　TAVR适应证再扩大，可用于低危患者

　　8月16日，FDA扩大了经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的适应证，TAVR可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者，低危即死亡风险较低或手术相关的主要并发症风险较低。至此，TAVR的适应证已经覆盖了整个风险范围，包括不适合手术的患者、高危和中危患者以及低危患者。获批的经导管瓣膜包括Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R和CoreValve Evolut PRO。

　　扩大适应证的证据来自于今年3月份公布的两项TAVR在低危患者中应用的临床试验。

　　PARTNER 3试验显示，使用SAPIEN 3系统进行的TAVR显著降低了主要终点（1年时死亡、卒中和再住院的复合终点）的发生率。

　　使用自膨胀瓣膜（CoreValve/Evolut R/Evolut PRO）的Evolut试验显示，与手术相比，TAVR治疗的主要终点（24个月时的任何原因死亡和致残性卒中的复合终点）具有非劣效性，1年时致残性卒中和心衰住院发生率显著降低。

　　AUGUSTUS：阿哌沙班+P2Y12抑制剂，实现疗效和安全性的双赢

　　对于房颤合并急性冠脉综合征（ACS）或者接受了PCI的患者，其抗栓治疗存在挑战，三联还是双联治疗一直存在争议。AUGUSTUS试验结果显示，对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者，阿哌沙班+P2Y12抑制剂的双联抗栓治疗方案与华法林+双联抗血小板的三联治疗方案相比，出血风险显著降低，缺血事件发生率无显著差异。

　　主要安全性终点结果显示，与服用华法林的患者相比，阿哌沙班治疗患者的风险降低了31％（10.5% vs 14.7%；HR， 0.69; 95%CI， 0.58 to 0.81; P<0.001非劣效性和优效性）；与服用阿司匹林的患者相比，安慰剂组风险降低了47％（16.1% vs 9.0%；HR， 1.89; 95% CI， 1.59 to 2.24; P<0.001）。

　　该试验再次证明，新型口服抗凝药（NOAC）+P2Y12抑制剂的联合方案可以显著降低出血风险而且不增加血栓事件。

　　TWILIGHT-ACS结果公布，抗血小板单药治疗临床获益再获证实

　　在2019AHA年会上公布的TWILIGHT研究的新数据显示，在接受PCI的急性冠脉综合征患者中，替格瑞洛单药治疗与双联抗血小板治疗（DAPT）相比可降低出血风险，而缺血事件风险并不增加。

　　TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估PCI术后短期DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。研究纳入了置入DES进行PCI治疗，且至少合并一项临床高危因素和一项血管造影特征高危因素的成人患者，患者PCI术后至少接受了3个月的替格瑞洛（90 mg，每日2次）联合阿司匹林（81-100 mg）治疗，然后进行随机分组：一组继续接受替格瑞洛联合低剂量阿司匹林双联抗血小板治疗，另一组接受替格瑞洛联合安慰剂治疗，治疗时程为12个月。

　　主要终点为临床相关出血事件终点，即BARC 2、3或5型临床相关出血。次要缺血复合终点包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。随机分组后1年，替格瑞洛单药组和DAPT组BARC 2、3或5型临床相关出血发生率分别为3.6%和7.6%（HR = 0.47; 95% CI， 0.36-0.61，P<0.001）。

　　TWILIGHT-ACS研究再次证实了替格瑞洛单药治疗在非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者中的临床获益。

　　ISAR-REACT 5研究：普拉格雷和替格瑞洛的较量

　　在2019ESC年会上公布的ISAR-REACT 5试验结果显示，对于ACS住院并计划进行冠脉造影的患者，无论是STEMI还是NSTE-ACS，与替格瑞洛相比，普拉格雷组1年时的死亡、心肌梗死或卒中主要终点显著减少，而大出血无增加。

　　ISAR-REACT 5试验是一项多中心、随机、开放性试验，第一次头对头的比较了普拉格雷和替格瑞洛。该试验在德国和意大利的23个中心招募了4，018名拟行侵入性评估的ACS患者，以评估替格瑞洛或普拉格雷抗血小板治疗策略对患者预后的影响。主要终点为1年时死亡、心肌梗死或卒中的发生率。

　　替格瑞洛组主要终点发生率为9.3%，普拉格雷组为6.9％（HR = 1.36; 95％CI，1.09-1.7; P =0.006）。主要终点的各组成部分的比较结果相似。该试验结果支持个体化的普拉格雷策略作为ACS患者的一线抗血小板治疗。

　　STOP-DAPT 2：新一代药物支架术后1个月停阿司匹林，净临床获益如何？

　　冠状动脉药物洗脱支架置入术后DAPT的疗程一直存在争议。较短的DAPT有助于减少出血事件，可能是一个有吸引力的选择。那么缩短DAPT疗程对缺血事件有影响吗？其净临床获益如何？

　　STOPDAPT-2试验是一项由医生发起的开放标签的前瞻性、多中心、随机对照试验，比较了成功的钴铬合金依维莫司洗脱支架（CoCr-EES）置入术后采用两种抗栓治疗方案的疗效和安全性：（1）1个月的阿司匹林+P2Y12抑制剂双抗治疗，随后氯吡格雷单药治疗至12个月；（2）标准的12个月双抗治疗。

　　主要终点（净临床获益）发生率在试验组为2.4%，标准方案组为3.7%，HR 0.64（95%CI 0.42-0.98），非劣效性P<0.001，优效性P=0.04。

　　STOP DAPT2研究结果表明，在应用最新一代的药物涂层支架后应用仅1个月的DAPT短期方案，在出血及缺血的联合终点事件不劣于甚至优于12个月的DAPT。在缺血和出血次级终点事件，DAPT1个月组也表现良好。应用1个月短期DAPT在降低出血发生同时，并不增加缺血发生，其结果的公布将进一步影响临床实践。

　　PARAGON-HF研究未达主要终点，但仍不能完全否定ARNI

　　此前的多项研究证实了沙库巴曲/缬沙坦在HFrEF和急性失代偿心衰患者中的治疗作用，它在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中表现如何呢？在2019ESC年会上，PARAGON-HF试验结果正式公布，沙库巴曲/缬沙坦未能降低HFpEF患者的心血管死亡和总心衰住院率。

　　对此，中山大学附属第一医院董吁钢教授表示，即使ARNI在HFpEF中得出阴性结果，但也不能完全否定。因为心衰是一种综合征，而且这种综合征的病因不同，尤其是HFpEF的病因更加广泛。虽然患者在临床中表现为心力衰竭，但由于其发病机制不同且多样化，因此很难用一种方法来改善其预后。正如亚组分析所示，针对某一类人群（如高血压、冠心病或糖尿病），沙库巴曲缬沙坦或可改善患者预后。未来尚需探讨ARNI是否在某一类患者中有作用。

　　RACE 7 ACWAS：新近发生房颤的患者，可不必急于复律

　　近期发作症状性房颤通常采用药物或电复律立即恢复窦律。然而，立即恢复窦律是不是必要的？因为房颤通常会自行终止。可以替代的方法就是等待，包括给予控制心率的药物以及仅在必要的情况下延迟复律以避免住院治疗和过度治疗。

　　荷兰Maastricht大学医学中心的Harry Crijns博士在2019 EHRA年会上公布了RACE 7 ACWAS研究结果。该多中心、随机、开发性、非劣效性试验评估了在近期发病的房颤患者中，延期心脏复律和早期复律的疗效。

　　结果显示，延迟心脏复律不劣于早期复律。在4周时，延迟心脏复律组91%的患者（193例）恢复窦性心律，早期心脏复律组94%的患者（201例）恢复窦性心律（组间差异为-2.9%，95%CI −8.2 - 2.2，非劣性P=0.005）。

　　FDA批准高纯度鱼油制剂Vascepa用于降低心血管事件风险

　　近日，FDA宣布批准高纯度鱼油制剂Vascepa（icosapent ethyl）用于甘油三酯水平升高且伴有至少2种其他心血管疾病危险因素的心血管疾病或糖尿病患者，以降低心血管事件发生风险。

　　Vascepa胶囊是一种单分子处方产品，由以乙酯形式的ω-3脂肪酸组成（通常叫做EPA），能够降低甘油三酯水平，可作为他汀最大耐受剂量后的辅助疗法，该适应证的获批主要基于REDUCE-IT研究的结果。

　　REDUCE-IT研究成果显示，对于甘油三酯水平升高的心血管疾病或糖尿病人群，高剂量EPA能够带来显著获益。在意向治疗人群中，在他汀类药物的作用之上，ω-3脂肪酸可进一步将首次发生MACE的相对风险降低25%（HR， 0.75; 95% CI： 0.68-0.83; p<0.001）。