服用地高辛，这4点要注意了！

　　地高辛是临床常用的强心苷类药物，具正性肌力作用，能减慢心率，有效改善心力衰竭症状和心功能，降低严重充血性心力衰竭患者的住院率并缩短其住院时间，临床常用于治疗心力衰竭、心房颤动及其他心律失常等。

　　地高辛体内过程的个体差异较大，治疗窗窄。其不良反应发生常见于地高辛血清浓度＞2.0 ng/ml时，也见于地高辛血清浓度较低时，如血钾水平低、血镁水平低、心肌缺血、肾功能不全、血钙水平高及甲状腺功能减退等。

　　美国安全用药规范研究院（ISMP）将地高辛定为高警讯药物，若使用把握不当不仅不会缓解病情，反而会引起中毒，甚至危及生命。

　　药品说明书中推荐剂量仅为平均剂量。其给药剂量应个体化，根据需要调整每次剂量，且理论上应按去脂体重（因脂肪组织不摄取强心苷）计算用药剂量。

　　地高辛血药浓度监测是调整给药方案、维持有效血药浓度和预防药物中毒的重要方法。《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2015年版）中规定，地高辛有效治疗血药浓度应在0.5-2.0 ng/ml，而美国心脏病学学会/美国心脏协会（ACC/ AHA）指南则推荐维持在0.5～1.0 μg/L。

　　目前对其最适宜血药浓度仍存在争议。由于没有研究显示较高血清浓度有任何实际的临床益处，因此，在临床治疗有效的同时，地高辛血清浓度应尽量控制在较低水平，以避免地高辛中毒的发生。

　　01

　　血药浓度影响因素

　　首先是低体重、肾功能损害，电解质紊乱如低钾血症、高钙血症、低镁血症等。

　　低体重时，地高辛表面分布容积下降，可使血清浓度升高；主要经肾排泄，肾功能损害时，其排泄率下降，半衰期延长，药理作用及毒性增强；血钾水平低可使心肌对地高辛敏感性增加，治疗窗内容易中毒; 血清钙离子浓度高，血钙水平高可协同中毒作用等。其中，肾损伤和血钾水平低是影响地高辛剂量和毒性的最重要的因素。

　　其次是因同服其他药物，而导致的地高辛血药浓度升高

　　与克拉霉素、决奈达隆、庆大霉素、红霉素、伊曲康唑、拉帕替尼等合用时，地高辛血药浓度升高超过50%，建议将地高辛剂量减少30%-50%或修订用药频率。

　　与阿托伐他汀、考尼伐坦、吲哚美辛、奈法唑酮、丙胺太林、奎宁、沙奎那韦、螺内酯、替格瑞洛、甲氧苄啶等合用时，地高辛血药浓度升高低于50%，推荐将地高辛剂量减少15%-30%或修订用药频率。

　　与布洛芬合用时，地高辛血药浓度升高，推荐按需减少地高辛剂量。

　　2018年美国FDA再次修订“药物相互作用”内容：地高辛与米拉贝隆合用，需减少地高辛剂量约15%-30%或更改给药频率。

　　其他致地高辛血药浓度升高的药物有：

　　▎奎尼丁

　　奎尼丁可从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积，从而升高血药浓度至中毒水平，停用地高辛后血药浓度仍继续升高。故地高辛剂量应减少1/3-1/2。

　　▎血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药、非甾体类抗炎药等

　　这些药物可降低肾小球滤过率或肾小管分泌，从而影响地高辛排泄。

　　▎溴丙胺太林

　　溴丙胺太林可抑制肠道蠕动，使地高辛生物利用度增加约25%。

　　▎维拉帕米、地尔硫、胺碘酮等

　　这些药物可降低肾及全身对地高辛的清除率，从而升高地高辛血药浓度。

　　▎质子泵抑制剂

　　质子泵抑制剂可显著升高胃液pH，抑制胃酸对地高辛的破坏，增加其生物利用度。

　　▎其他还包括性别、年龄等因素

　　已有研究发现，成年女性较男性更容易发生地高辛中毒，原因可能与其脂肪组织相对较多从而导致地高辛浓度升高有关。

　　此外，多项研究已证实，地高辛中毒的发生率随年龄增长而增加。由于老年人的 Na+/K +-ATP酶活性随年龄逐渐降低，骨骼肌组织也逐渐减少，因此，组织对药物敏感度也随之升高。

　　《老年人慎用药物指南》（2018年）不推荐地高辛给药剂量＞0.125mg/d，因其在心力衰竭治疗中，更高剂量并无额外收益，反而可能增加毒性风险。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》认为心力衰竭患者地高辛使用维持量应在0.125～0.25mg/d，老年或肾功能受损者剂量减半。

　　尽管地高辛的血药浓度监测已成为评定其临床疗效较为客观及科学的检查指标，但医师及药师在分析血药浓度监测结果时，应综合考量患者病理生理情况及联合用药等因素，分辨出影响血药浓度的因素，调整给药，保障用药安全。

　　02

　　地高辛中毒，有哪些表现？

　　通常分急性和慢性中毒，多见于较长时间使用患者，少部分见于短期服用者。中毒症状主要表现为胃肠道反应、神经系统反应和心脏毒性三个方面。心脏毒性是最主要也是最危险的毒性反应，通常表现为心律失常等。

　　恶心、呕吐、腹痛、厌食等胃肠道反应是早期症状。神经系统反应有头痛、乏力、眩晕、失眠、视力模糊、谵妄等，黄视症和绿视症等视色障碍为严重中毒的信号。

　　地高辛的中毒难以被发现，原因可能有以下几点：

　　患者症状及心电图表现可由原发疾病引起;

　　安全治疗窗口窄，不同个体对药物敏感性差异性大，并且药物代谢影响因素众多;

　　缺乏特异性的心律失常诊断等。

　　地高辛过量该如何处理

　　因地高辛排泄较快而蓄积性较小，通常停药1-2日中毒表现可消失。轻度中毒者，应停药及利尿；如伴有低钾血症而肾功能尚可，可给予钾盐。

　　若出现心律失常可给予以下具体措施：

　　氯化钾可消除异位心律;利多卡因50-100 mg可消除室性心律失常。

　　苯妥英钠能与强心苷竞争性争夺Na-K-ATP酶，因此可缓慢静脉100-200mg或口服（0.1mg tid或qid）。

　　慢性心律失常者，可皮下或静脉注射阿托品0.5-2mg；

　　心动过缓或完全房室传导阻滞有发生阿斯综合征可能时，可植入临时起搏器；给予异丙肾上腺素增加心率。

　　地高辛与钙有螯合的作用，可给予依地酸钙钠。

　　对可能危及生命的洋地黄中毒可经膜滤器静脉给予地高辛免疫Fab片段（每40 mg地高辛免疫Fab片段可结合约0.6 mg地高辛或洋地黄毒苷）。

　　给予活性炭以吸附洋地黄毒苷。

　　需要提醒的是，地高辛并不能经透析迅速清除。

　　03

　　服用地高辛，我们需注意什么？

　　地高辛治疗指数较窄，当开始使用、调整剂量或停用可与地高辛发生相互作用的药物时，应严密监测地高辛血药浓度、临床毒性的潜在症状和体征。

　　建议每天固定在同一时间服药，以维持稳定的血药浓度；食物（尤其是富含纤维的食物）可能干扰其胃肠吸收，因此推荐餐前30-60min服用。

　　不同病人使用地高辛剂量不同，不能擅自调整药物剂量；已应用地高辛者不宜轻易停用，因突然停药可能引起严重的心功能改变；若在2-3周前用过任何洋地黄制剂，需减少地高辛剂量，以免中毒。