最危险的高脂血症

　　专家介绍：

　　陈牧雷

　　医学博士，现为首都医科大学附属北京朝阳医院主任医师，硕士研究生导师，内科教研室副主任，心内科副主任，冠心病监护室主任。

　　中华医学心血管病分会心力衰竭专业组委员，中国康复医学会心血管病专业委员会委员，中国检验医师协会心血管病专业委员会委员，北京心血管疾病防治委员会监事，北京医学会内科学分会委员、秘书，北京医学会心血管病分会第九届委员会心血管病交叉学组委员，北京医学会心血管病分会第九届委员会心血管病大数据学组委员，北京市住院医师规范化培训内科专业委员会委员，北京市高血压防治协会第四届理事会理事，北京微创医学会委员，朝阳区医疗技术鉴定委员会专家。

　　目前主要从事心内科危重症患者的诊断、监护与药物治疗。曾参与TUCC、CCS-2、TIMI25、OASIS6、HPS－2、HPS-3等多项国际、国内大规模药物临床试验。

　　高脂血症是一类患病率很高的疾病，确切地讲应该叫做脂质代谢异常。因为血脂是一个大的概念，其中包括很多成分，就像我们通常说的“水果”，苹果、梨、香蕉、菠萝等等很多东西统称为“水果”。血脂也是一样，甘油三酯、胆固醇（其中又分为总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等很多成分）、脂蛋白a和血液中负责血脂运输的载脂蛋白（载脂蛋白又包括A、B、C、D、E等多种类型）都属于血脂的范畴。这些血脂成分异常的最大危害是会导致动脉粥样硬化，其中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a和载脂蛋白B的升高对动脉粥样硬化有促进作用，我们叫他“坏的血脂”，所以我们通常说的高脂血症是指这些“坏的血脂”成分中的一项或几项高于正常参考范围的上限；但是血脂成分中也有好的，像高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A等，他们对防止动脉粥样硬化的发生、发展有保护作用，我们叫他“好的血脂”，这些“好的血脂”成分降低，同样会造成动脉粥样硬化，所以说脂质代谢异常这个词能更为准确地反应血脂与动脉粥样硬化的关系。

　　近些年来随着人民生活水平的提高，国人的血脂水平也在逐步升高，前面提到人群中高脂血症的患病率很高，那么在我们国家血脂异常的患病率到底有多少呢？首先看“坏的血脂”成分升高的情况：2012年我国的调查结果显示，国人血清总胆固醇的平均值为4.50mmol/L，以此为标准高胆固醇血症的患病率为4.9%；甘油三酯的平均水平为1.38mmol/L，高甘油三脂血症的患病率为13.1%。再看看“好的血脂”的情况，高密度脂蛋白胆固醇平均值为1.19mmol/L，低高密度脂蛋白胆固醇血症的患病率为33.9%。中国成人血脂异常总体患病率超过40%，也就是说每十个人中有4个以上存在血脂代谢异常。在众多的血脂指标中，以低密度脂蛋白胆固醇升高对动脉粥样硬化性心血管疾病的发生、发展影响最大，甘油三酯升高或高密度脂蛋白胆固醇降低的影响次之。即便如此，按国人现在的血脂状况如果不加以强有力的管控，预计在2010年至2030年期间，血清胆固醇水平升高将导致我国心血管事件增加920万。这不仅对人群的健康是一个巨大的危害，也会给社会和家庭带来沉重的经济负担。

　　鉴于低高密度脂蛋白胆固醇对动脉粥样硬化的影响最大，下面我们就重点看看他是如何损伤血管、危害人群健康的。早在100多年前就有科学家提出了动脉粥样硬化的概念，认为他与动脉阻塞相关；随后又有研究者发现，高胆固醇饮食的人，容易发生动脉粥样硬化；进而有病理学家发现动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高；至此胆固醇与动脉粥样硬化的关系越来越明朗，但是仍缺乏直接证据。1913年，一位俄国病理学家用动物实验清楚地证明了胆固醇与动脉粥样硬化的关系。他用富含胆固醇的葵花油喂食家兔，4个多月后家兔的动脉上发生了广泛的动脉粥样硬化，而在动脉粥样硬化的斑块中发现了大量富含胆固醇颗粒，从而第一次提出：胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变，并建立了首个实验动物模型。后续的研究发现，主要是低密度脂蛋白胆固醇升高引发了动脉粥样硬化，并且在低密度脂蛋白胆固醇水平与动脉粥样硬化之间，存在明显的“量效关系”，即低密度脂蛋白胆固醇水平越高，动脉粥样硬化越广泛、越严重；低密度脂蛋白胆固醇升高的越早，动脉粥样硬化事件发生的也越早。近些年来的干预性研究显示，如果能够将低密度脂蛋白胆固醇降低1mmol/L，平均可以降低心血管疾病死亡、急性心肌梗死或其他急性冠脉综合症、冠脉血运重建或卒中等主要心血管事件23%，也就是说能减少近四分之一这些危险情况的发生。

　　随着医学知识的普及和公众健康意识的提高，越来越多的人开始注意高脂血症带来的危害，主动去“管住嘴、迈开腿”，像动物内脏、肥肉甚至蛋黄等含胆固醇较高的食物都不吃或很少摄入，可以说饮食控制非常严格，但是检查结果的回报却并不令人满意，低密度脂蛋白胆固醇降幅有限，很多病人找我看病时都会有这样的疑惑，甚至有的病人和我开玩笑式的说：大夫，我就差把嘴缝起来了，我的饮食控制真的非常严格，为什么低密度脂蛋白胆固醇就是降不下来？要回答这个问题就需要弄清楚低密度脂蛋白胆固醇是从哪里来的。

　　从前面讲到的俄国病理学家建立的实验动物模型就可以知道，高胆固醇饮食确实可以造成高胆固醇血症，引起动脉粥样硬化，但是饮食摄入并不是引发高胆固醇血症的唯一原因，甚至不是最主要的原因。小肠是胆固醇吸收的主要场所，每天有1000mg的胆固醇经胆汁排入小肠，这些胆固醇主要是肝脏合成的；而每天经食物消化吸收的胆固醇只有300～700mg，所以说血液中低密度脂蛋白胆固醇升高主要来自机体合成，占三分之二，而饮食摄入只占三分之一左右，这也可以更好地解释为什么非常严格地控制饮食依然没有达到降至治疗目标的原因了。

　　因此要想很好的控制血脂，饮食、锻炼只是个基础，对于绝大多数需要调脂治疗的患者，可能都需要加用抑制胆固醇合成的药物。目前这方面最安全、有效的药物就是“他汀”类药物。不同的他汀降低低密度脂蛋白胆固醇的强度是不一样的，高强度他汀像阿托伐他汀40～80mg/天或瑞舒伐他汀20mg/天，可以降低低密度脂蛋白胆固醇50%以上；其他他汀类药物的常规日用量多属于中等强度降脂，降低低密度脂蛋白胆固醇幅度在25%～50%之间。具体他汀药物种类和剂量的选择，应根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病的风险高低、血脂水平、肝肾功能状况选择合适的药物和剂量，同时还要考虑不同他汀药物降脂同时减少心血管事件证据的情况。2016年中国成人血脂异常防治指南提出：已经有脑血管、心血管或者下肢动脉明显狭窄的患者；40岁以上患有糖尿病并且低密度脂蛋白胆固醇大于1.8mmol/L的患者；或者低密度脂蛋白胆固醇很高大于4.9mmol/L并且动脉粥样硬化性心血管疾病风险处于高危的患者都定义为动脉粥样硬化性心血管疾病风险的极高危人群，要把低密度脂蛋白胆固醇降到1.8mmol/L以下。其他人根据血脂水平，是否有高血压、吸烟、肥胖、低高密度脂蛋白胆固醇血症等危险因素分为高、中、低危动脉粥样硬化性心血管疾病风险组，高危组要把低密度脂蛋白胆固醇降到2.6mmol/L以下，中、低危组要把低密度脂蛋白胆固醇降到3.4mmol/L以下；近些年由于新的证据不断出现，2019年欧洲的血脂指南进一步下调了降脂的目标值，极高危、高、中、低危动脉粥样硬化性心血管疾病风险组的降脂目标分别为：低密度脂蛋白胆固醇降低≥50%并且＜1.4mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇降低≥50%并且＜1.8mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇＜2.6mmol/L和低密度脂蛋白胆固醇＜3.0mmol/L，所以不能简单地根据化验单上的正常值范围判断自己的血脂是否已经达标！

　　当然，有些患者已经进行了严格的饮食控制，也服用了高强度的他汀类药物，甚至还加用了抑制胆固醇吸收的药物，但是血脂依然没有达标，什么原因呢？我们说胆固醇的吸收与合成讲的都是胆固醇的来源，那胆固醇的去路在哪里呢？实际上胆固醇是被肝细胞表面的相关受体捕捉到后在肝细胞内部代谢掉了。如果这一环节发生问题，同样会引起胆固醇升高，而且其升高的程度远远超过吸收与合成的影响。由于这类问题多是由遗传所致，所以我们称之为“家族性高胆固醇血症”。

　　家族性高胆固醇血症有不同的类型，如果父母双方在同一个基因位点上都有问题，而子女又将双方的问题都继承下来了，称之为纯合子型家族性高胆固醇血症，这种情况的发生概率很低，每100万人中只有1～3个患者存在这种问题；另外一种情况是子女将父母一方的遗传问题继承下来了，称之为杂合子型家族性高胆固醇血症，这种情况的发生概率就比较高了，每200～500人中就有1个患者存在这种问题。家族性高胆固醇血症患者的特点是血清胆固醇水平很高，杂合子型可以是同一家系内未患病者的2～4倍，其低密度脂蛋白胆固醇多在5.0mmol/L以上；纯合子型更高，可以是同一家系内未患病者的5～10倍，其低密度脂蛋白胆固醇多在13.0mmol/L以上。这类患者的另一特点是早发动脉粥样硬化性心血管疾病，早到什么程度呢？纯合子型家族性高胆固醇血症患者大多数在青少年时期就发生广泛的动脉粥样硬化，可以出现急性心肌梗死、猝死等心血管事件，文献中有不足十岁儿童就发生了急性心肌梗死的报道，多数患者在20～30岁之间死亡！即使是杂合子型家族性高胆固醇血症的患者也多在50岁以前发生冠心病。

　　之所以称家族性高胆固醇血症是“最危险的高脂血症”，就是因为这类患者胆固醇升高非常严重，动脉粥样硬化性心血管疾病发生很早，临床预后很差！可喜的是现在对于这类疾病的多数患者，有了针对性的诊疗措施。基因检测可以明确一家人中显著的胆固醇升高是否与影响胆固醇代谢的基因出了问题有关，而新型降脂药物PCSK9抑制剂可阻止低密度脂蛋白胆固醇受体的降解，促进低密度脂蛋白胆固醇的清除，降低胆固醇水平，起到治疗动脉粥样硬化的作用。对于有早发冠心病家族史或本人有早发动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，如果成人血清低密度脂蛋白胆固醇≥3.8mmol/L，或儿童血清低密度脂蛋白胆固醇≥2.9mmol/L，查体发现有黄色瘤或脂性角膜弓，可以经过进一步的临床检查或基因检测明确是否存在家族性高胆固醇血症。治疗上控制饮食、高强度他汀治疗依然是基础、在高强度他汀治疗仍不达标的情况下可以联合胆固醇吸收抑制剂或可以考虑加用PCSK9抑制剂。希望大家对于这类“最危险的高脂血症”能有一个清醒的认识，及早检测、治疗、防范，远离动脉粥样硬化性心血管疾病。