急性心梗患者PCI术后无复流发生的机制和干预

　　专家介绍：

　　丁嵩

　　上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，医学博士，心内科副主任医师，硕士研究生导师。

　　法国巴黎五大附属AMBROISE PARE医院和法国里昂一大附属心肺科医院访学，中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学学组委员，上海市中西医结合学会心血管病专业委员会动脉粥样硬化学组委员。主攻心血管介入和心肌微循环的影像学和功能评估和干预及冠心病急性事件链的临床与转化医学研究，共发表SCI论著20余篇，其中一作11篇。

　　急性心肌梗死（AMI）“突发性”和“高致死致残率”是冠心病死亡的主要原因。过去的几十年里，随着新的再灌注治疗药物和介入治疗器械的出现和应用，急性心梗患者的预后得到了一定的改善。

　　再灌注带来的益处取决于患者总的缺血时间和再灌注自身的有效性。缺血的时间越长，发生并发症的概率越高、心肌坏死的面积越大。然而，心外膜血流并不等同于心肌水平的灌注；尽管介入技术的应用和有效的急诊转运机制大大缩短的症状发作到球囊扩张时间，急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者仍有较高的一月和一年随访死亡率。这可能与心肌水平的灌注未得到恢复相关。因此，STEMI患者再灌注治疗的目标是快速、成功地恢复心外膜血流和心肌水平的灌注。

　　无复流（NR）是指心外膜冠状动脉狭窄、闭塞解除后，虽无明显夹层、血栓形成、痉挛的存在，但冠脉血流严重减少，缺血心肌仍不能得到有效的血流灌注，且即使心外膜血流恢复正常，末梢组织水平的血流灌注也可能很差或者没有。不同的方法评价的NR发生率可达5%-50%，尤其在急性心梗患者PCI术后发生率最高。考虑到NR的发生是不可忽视的，对这一现象的了解更有助于针对性的治疗。

　　无复流的发生机制：

　　NR的发生机制复杂，不同的患者发生NR的主要机制不尽相同。

　　NR通过三个主要的发病机制发生，即微血管结构改变、微血管功能持续改变和血管外的压迫。这些发病机制都可以通过缺血或再灌注损伤引起，并在发病过程中相辅相成。

　　冠脉微血管功能紊乱（CMD）是指在心外膜血管再通的情况下静息和应激后血流受损，在NR的发生中起关键作用，且其自身与不良心血管事件相关。早期Camici和Crea等根据不同的临床情况将CMD分成四种类型，NR是CMD最严重的形式。缺血引起血管内皮细胞和心肌细胞的退行性改变；血管内皮细胞的水肿、脱垂引起微血管的堵塞；缺血也可引起血管内皮细胞坏死，出现内皮间隙，引起血管外血细胞的聚集反应。此外，缺血还可激活内皮细胞表达新的黏附因子，形成易于血栓黏附的内膜表面。损伤的血管内膜产生NO减少，使得内皮依赖的血管舒张受损，而引起继发的血管收缩。

　　缺血也可引起心肌细胞破坏。心肌细胞和间质的水肿可以增加室壁内血管的压迫。心肌细胞内ATP的减少，导致氧和代谢产物的耗竭，使钠钾泵功能受损。这些变化加重心肌细胞水肿，并间接通过“钙超载”加重心肌细胞的收缩，增加血管外压迫。

　　再灌注损伤进一步加重缺血相关的损伤。过量活性氧的产生是缺血再灌注损伤的重要机制。大量的分子氧进入缺血的心肌，产生大量氧自由基，进一步加重心肌损伤。Bolli等的研究显示在冠状动脉血流恢复的数分钟内，一些强效的氧自由基：如超氧化物阴离子，羟基自由基和过氧化亚硝酸盐大量产生，并在再灌注损伤的发展中发挥着至关重要的作用。氧自由基也可从其他代谢途径产生，这些来源包括一些参与代谢的酶，如黄嘌呤氧化酶，细胞色素氧化酶和环氧合酶，以及儿茶酚胺的氧化。

　　再灌注时，冠状动脉微循环会聚集大量嗜中性粒细胞和血小板，活化的嗜中性粒细胞释放的促炎分子和活性氧成分，进一步增加了炎症反应。由于xantine氧化酶的大量产生，内皮细胞进一步激活。内皮细胞大量表达黏附因子、减少NO的释放以及肌动蛋白细胞骨架的变化导致血管壁通透性的增加，嗜中性粒细胞通过血管壁，到达受累的心肌细胞，增加了心肌水肿和血管外的压迫。此外，再灌注的同时可使血细胞漏出血管而造成间质出血，间质出血增加了间质的压力，加重血管外压迫。嗜中性粒细胞和血小板聚集成团也引起了微血管管腔内的闭塞。再灌注后也可出现植物神经功能紊乱，α-肾上腺素能受体介导的冠状动脉微血管收缩也可引起PCI后NR的发生。可以解释PCI术后应激诱发心肌缺血的延迟改善。这种变化被认为是短暂的，可逆的，功能性的改变。

　　NR的另一个重要的发病机理是血栓栓塞。这可以是自发的、也可以是PCI相关的，导致血管和/或微血管阻塞，进一步导致多发微梗死、增加的组织坏死和在一个不良的长期预后。血栓栓塞通常是结构性，不可逆转的管腔阻塞。

　　无复流的治疗

　　尽管近年来心血管介入技术和新型药物治疗不断进展，目前仍然没有统一明确有效的NR治疗方法。介入中心和导管室多采用几种不同的策略相结合来预防和治疗NR的发生。相关研究主要围绕介入治疗时的血栓抽吸，远端保护装置，静脉或冠脉内注入药物：腺苷、阿昔单抗、尼可地尔、前列地尔、硝普钠和钙离子通道阻滞剂等。

　　1.血栓抽吸和远端滤过保护装置

　　直接PCI术往往能使IRA在心外膜下大血管水平达到再通，但在PCI过程中，导丝的通过，球囊的预扩张，支架的释放过程都可使血栓形成碎片并在下游的微血管网形成栓塞。血栓抽吸和远端滤过保护装置通常应用于有重的血栓负荷的病变。尽管现有的研究结果并不一致，REMEDIA研究作为第一个比较PCI术前应用血栓抽吸装置和常规PCI的随机对照研究证实PCI术前应用血栓抽吸装置可改善心肌的灌注，减少MVO的程度，但并不能改善随访中的左室重构。一项荟萃分析的结果显示，直接PCI或补救PCI术应用一些辅助设备可降低造影所提示的远端栓塞，提高MBG分级和心电图ST段完全回落率。但不同的辅助装置可能有不同的治疗效果。TAPAS研究结果显示：与单纯PCI组相比，血栓抽吸联合PCI组术后MBG3级率和心电图ST段完全回落率明显增加，而30天死亡率显著降低；随访1年，血栓抽吸联合PCI组全因死亡率、心源性死亡率以及非致命性心肌梗死发生率明显低于单纯PCI组。之后陆续的一些随机试验结果各异，多数研究都显示了改善冠脉血流和心肌灌注的好处，但并未能重复出TAPAS 研究降低死亡率的获益。手动血栓抽吸在AMI 直接PCI中作用是明确的，尤其是改善冠脉血流、减少无复流方面，但是在死亡率上的获益目前的证据并不充分。

　　2.改善心肌灌注作用的常规代表药物

　　（1）腺苷：

　　腺苷是一种内源性嘌呤核苷，其可降低动脉血管阻力，并激活细胞内的心脏保护信号通路。Micari等证实腺苷组心梗后3-5天和四周MCE测定的梗死面积较常规治疗组小，而腺苷治疗最有效组为症状发作4小时内开通血管组，大于4小时开通IRA组加用腺苷治疗的效果不明显。之后另一项研究的结果证实冠脉内注入腺苷治疗组较安慰剂治疗组能明显降低NR的发生率，改善一周时所测的左室功能，降低住院死亡率，复发心绞痛、非致死性心梗、心衰和心源性死亡的复合终点。当考虑NR是由于微血管痉挛引起的时候，可以使用腺苷，推荐剂量30ug或60ug冠脉内注射。然而COCHRANE数据库对2013年前的相关研究进行meta分析，结果提示尽管腺苷的应用在改善PCI术后TIMI血流、MBG分级及患者短期和长期预后方面有一定有效趋势，但均未达到统计学意义。腺苷在NR患者的治疗效果还需在特殊人群及更多大规模随机对照研究去证实。

　　（2）阿昔单抗

　　阿昔单抗是一种糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，现有的研究证实其能改善心梗患者PCI术后的心肌灌注，并能改善六个月随访的左室重构。阿昔单抗和其他糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂通常用于有大的血栓符合和支架释放后远端血栓栓塞的患者。阿昔单抗的标准使用剂量是0.25mg/kg弹丸式注射后0.125ug/kg/min维持12小时（最大剂量10ug/min）。然而冠脉内应用阿昔单抗注射的合适剂量仍未明确。Thiele 等比较了STEMI行PCI的患者冠脉内和外周静脉内弹丸式推注阿昔单抗的治疗效果，结果表明冠脉内应用阿昔单抗组有较小的梗死面积和MVO范围，且有更为有效的STR 。

　　（3）尼可地尔

　　尼可地尔通过硝酸盐样作用和开放ATP依赖的K+通道起抗心绞痛的作用。在兔模型中，缺血前应用尼可地尔可减小缺血面积，其作用和诱导缺血前血浆尼可地尔的浓度相关。对于急性前壁心梗的患者，PCI和静脉内尼可地尔的联用较单独PCI更能改善患者的心功能和临床预后。

　　（4）硝普钠、尼卡地平和维拉帕米

　　作为血管扩张药物，硝普钠、尼卡地平和维拉帕米通过改善微血管壁张力，预防微血管痉挛和调整内皮功能而起到改善心肌灌注的作用，因而广泛应用于针对NR治疗的研究。Rezkalla等研究了这三种药物在心梗患者直接PCI后改善冠脉血流的作用。研究结果证实这些药物的应用可有效改善患者心外膜水平（TIMI血流）和心肌水平（MBG分级）的灌注，同时减少不良心血管事件的发生(9% vs 23%)。通常推荐的使用剂量为冠脉内注射硝普纳50-120μg或维拉帕米0.5 mg。近来几项荟萃分析结果均证实了硝普钠和维拉帕米在心梗行直接PCI患者中的应用在改善心外膜和心肌水平的血流灌注，及改善临床预后方面的有效性。

　　现有的用药方案大多是通过静脉给药或通过介入大腔直接从冠脉内给药。至冠状动脉微循环的药物是否达到有效浓度可能是目前各个研究结论不一、药物有效性不确定的主要原因。我们中心在前期工作的基础上发明了一种单轨式靶向灌注微导管，该装置由一个双腔导管构成，设置有一个注射腔和一个支撑和导丝腔。解决了现有技术中血管腔内注射装置中存在的手术过程复杂、不宜深入次级血管的技术问题。通过靶向灌注导管于犯罪血管病变远端给药，可以在较小剂量的药物使用下达到药物治疗的效果。我们将这一技术用于改善PCI术后无复流现象的药物筛选。在前期的研究中，我们在心梗患者靶血管支架置入后出现TIMI低于2级血流的患者中应用该靶向灌注导管于冠脉靶病变远段注入替罗非班或前列地尔，相较对照药物硝酸甘油，显著改善心肌灌注水平。是否经靶向灌注导管局部注射药物是改善心肌灌注的有效方法，其他的药物经微导管局部注射是否也能改善心肌灌注，这些都是我们将进一步探讨的问题。