ASCVD的治疗策略及思考

　　专家介绍：

　　张智亮

　　主任医师、副教授

　　南昌大学第一附属医院主任医师、副教授、硕士生研究生导师。

　　中国医促会心血管疾病预防与治疗分会全国委员、江西研究型医院学会胸痛分会委员、全国心血管疾病介入诊疗技术培训基地（冠心病介入）导师。从事心血管专业20余年，熟练掌握心血管专业临床中常见病、急重症的诊治常规，主要侧重冠心病的相关临床诊治。同时拥有冠心病、心律失常、先生性心脏病、起搏器植入介入诊疗资质资格证书。擅长各种心脏病介入诊断及治疗，特别是冠心病介入诊疗，熟练掌握左主干病变、CTO病变、迂曲钙化病变及分叉病变的介入治疗，掌握钙化病变旋磨术及CTO病变逆向导丝技术的操作，长期参与危重心血管疾病患者的围术期救治。

　　擅长：擅长：各种心脏病介入诊断及治疗，和高血压病、冠心病、肺血管病、心律失常等诊断及药物治疗。

　　什么是ASCVD？AS是动脉粥样硬化性，CVD是心血管疾病，ASCVD：是广泛的、动脉粥样硬化源性的疾病总称。常见ASCVD人群有哪些呢？各国指南的定义的人群，略有不同，大体一致。2016年中国成人血脂异常防治指南指出，主要包括以下6类：

　　急性冠状动脉综合征

　　稳定性冠心病

　　血运重建术后

　　缺血性心肌病

　　缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）

　　外周动脉粥样硬化病

　　ASCVD的危害有哪些？我国是心血管疾病大国，CVD患者现有2.9亿，其中冠心病1100万，卒中1300万；ASCVD是心血管疾病致残致死的主要原因。不过是农村还是城市，不管是冠心病还是卒中。ASCVD是我国CVD死亡的主要原因，且死亡率呈上升趋势。中国心血管病报告2017概要表明：2015年急性心肌梗死住院费用为153.4 亿，脑梗死住院费用为524.3 亿元。扣除物价因素的影响，自2004 年以来，急性心肌梗死和脑梗死年均增长速度分别为30.1%、23.5%。

　　ASCVD既然如此可怕，而且随处可见。它是如何形成的呢？有学者表明，它是一个缓慢的过程，主要包括两方面的而关键因素：一是内皮功能受损，而是低密度脂蛋白进入的一系列反应。首先内皮功能受损时通透性增加，LDLC穿过血管内膜，进入血管壁引发炎症，进入动脉壁的LDLC被氧化，并被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放出脂质形成脂核，脂核逐渐增大，形成斑块。斑块逐渐增大，伸入管腔引起管腔狭窄，斑块也可能发生破裂，形成血栓，使管腔完全阻塞。 动脉粥样硬化随着人年龄增长而出现ASCVD，通常青少年时期发生，中老年时期加重、引发心血管疾病。ASCVD虽然发病的部位不同，出现的症状也不同，但发病机制都离不开动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是导致ASCVD的“罪魁祸首”，动脉粥样硬化斑块促进ASCVD的发生。血管内斑块就像小河里的石子，如果石子过多，就会堵塞河道，也就导致了各种ASCVD的发生。

　　多种危险因素共同促进ASCVD的发生。可控因素有“坏”胆固醇(LDL-C)升高、高血压、糖尿病、高密度脂蛋白过低、吸烟/肥胖、缺乏运动、不健康饮食等。不可控因素有年龄，如女性≥55岁/男性≥45岁、早发性ASCVD家族史。所以减少ASCVD的发生，我们可以积极管理可控因素。如血压从115/75 mmHg开始到175/105mmHg，收缩压每升高20mmHg或舒张压每升高10mmHg，冠心病及卒中风险增加。高血压是我国人群ASCVD发生及死亡的主要危险因素，是ASCVD发生的主要 “帮凶”。一项研究表明，与无糖尿病的人相比，糖尿病患者患ASCVD的风险增加2~4倍，半数以上糖尿病患者的死亡与ASCVD有关。还有吸烟/肥胖、缺乏运动、不健康饮食等都需要积极干预规范，戒烟限酒、合理膳食、心理平衡、适量运动。今天主要介绍是关于低密度脂蛋白的降低对ASCVD发生的影响。降低ASCVD事件被指南一致推荐为治疗的最终目标。2016 CTT荟萃分析：入选28随机试验 183，419例患者，其中23项研究对比他汀与安慰剂，5项研究对比他汀强化治疗与常规治疗，发表在2016 Lancet：他汀被证实能够显著降低ASCVD风险，他汀每降低1mmol/L的LDL-C水平，主要心血管事件(主要心血管事件定义为主要冠脉事件、卒中或冠脉血运重建)降低21%（P＜0.0001）， 主要冠脉事件(主要冠脉事件定义为非致死性心梗或冠心病猝死)降低24%，(95% CI 0.73-0.79)， 卒中降低16%( 95% CI 0.80-0.89)。纳入27项随机研究的Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration meta分析结果显示，他汀降低ASCVD风险与基线LDL-C水平无关，且不同ASCVD风险人群均能从他汀治疗获益。

　　指南明确指出：所有的ASCVD患者均属极高危人群。为了调脂达标，临床上应首选他汀类调脂药物。有研究证实，他汀治疗依从性越好，心血管事件和死亡风险越低，指南指出若其他不良反应，应长期服用，直至终生，具体情况请咨询医生。服用他汀要注意三方面原则：强效、足量、长期。观察性队列研究：1，321例ACS患者，出院时给予高强度他汀治疗，随访12个月，评估这类人群由高强度他汀治疗转为中等强度他汀治疗后的疗效，当患者由高强度他汀治疗改为中等强度他汀治疗时，ASCVD风险显著增加了170%。观察性队列研究：1，321例ACS患者，出院时给予高强度他汀治疗，随访12个月，评估这类人群由高强度他汀治疗转为中等强度他汀治疗后的疗效。当患者由高强度他汀治疗改为中等强度他汀治疗时，ASCVD风险显著增加了170%。对心血管疾病及其高危患者，足量使用他汀，才能有效减少临床硬终点事件。长期他汀治疗显著降低远期死亡风险，且治疗时间越长，发生心梗和猝死的风险越低，指南明确指出：从调脂治疗获益的角度来说，长期坚持治疗最为重要。治疗性生活方式改变和调脂药物治疗必须长期坚持，才能获得良好的临床益处。

　　临床上我们除了关注他汀带来的获益，也会关注他汀的安全性，对大部分患者，长期使用他汀的肝脏、肌肉、肾脏、新发糖尿病和老年人的安全性良好。2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。”“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。”故孤立性肝转氨酶升高 ≠ 肝脏损害。2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑

　　对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性，结果显示：阿托伐他汀肝脏安全性良好。对于肌肉方面，虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关。2012FDA不良事件报告系统数据分析：不同他汀的肌肉安全性稍有所不同。首先我们介绍一下几个概念：肌痛是肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高；肌炎是有肌肉症状，并伴CK升高;横纹肌溶解：有肌肉症状，伴CK显著升高>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。2010FDA安全公告：高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险。他汀类药物在慢性肾病中的安全性，阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的经肾脏排泄，从各他汀说明书可见不同，以下是各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明：阿托伐他汀对于肾功能不全患者无需调整剂量；匹伐他汀对肾病患者或有既往史的患者，需慎重给药；辛伐他汀对轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量，严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测。瑞舒伐他汀对轻、中度肾功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害的患者禁用本品所有剂量。他汀影响血糖是类效应，通常不与药物效能或个别他汀类药物相关，不受既往心血管病史的影响。整体上，他汀减少心脏事件的潜力远远超过他汀导致新发糖尿病的风险。荟萃分析表明每治疗1000例糖尿病患者，可挽救42个生命如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 ： 1。日本匹伐他汀厂家Kowa资助，发表于2015年8月Atherosclerosis杂志，结论：与其他他汀或者安慰剂相比，匹伐他汀在影响糖代谢或者糖尿病发生方面没有显示出差异。具体分析指标包括：空腹血糖，HbA1c，新发糖尿病。在一项回顾性分析中，作者在Pubmed上检索了从1985-2006年发表的与他汀治疗相关的众多文献，集中对大规模、随机、对照研究的安全性结果进行了分析，同时参考了小型研究、观察性研究、其他回顾性分析和各他汀制造商提供的数据，进行了综合分析。作者认为，虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。

　　动脉粥样硬化是ASCVD共同的病理基础，是一个长期的进展的过程，ASCVD防治必须建立在坚持长期干预的基础上。危险因素的有效控制最为关键，特别是可控因素的防治，特别是对于血脂紊乱中的低密度脂蛋白降低，他汀是首选。ASCVD的防治终极目标就是降低事件的发生。