血管内影像学在冠心病诊断和治疗领域应用进展

　　专家介绍：

　　贾海波

　　主任医师，教授，博士生导师，国家优秀青年科学基金获得者（2017年），现任哈尔滨医科大学附属第二医院心内科病房副主任。

　　博士毕业于哈尔滨医科大学，师从我国著名心血管病专家于波教授，曾于哈佛医学院留学3年。主要从事冠心病介入诊疗及血管内影像学和功能学的临床，教学和科研工作。

　　腔内影像学技术的快速发展极大地推动了冠脉介入诊疗水平的提高，成为心血管领域不可或缺的重要部分。在即将过去的2018年，血管内影像学在冠心病机制研究，治疗指导及策略优化方面发生了众多可能改变未来临床实践的热点事件，现将血管内影像学最新进展年度事件进行一个盘点。

　　（一）由欧洲心血管介入协会（EAPCI）和中华医学会心血管病分会（CSC）联合制定的首部腔内影像学临床应用专家共识发布

　　既往众多关于OCT（光学相干断层成像）与IVUS（血管内超声）的共识，对于两项技术的应用，测量及定义已经做出详细的规范，但是主要以理论为基础，并未针对临床实践中的实际问题进行权威的解答，而这部共识以大量循证医学证据为基础，结合专家组意见，为临床介入医生解答了目前最为关注的5个问题。

　　1.血管内影像能否改善PCI后的临床结局？

　　共识专家组综合多项循证医学证据，认为IVUS和OCT在指导和优化PCI治疗上不弱于甚至优于“金标准”冠脉造影。两项腔内影像学技术均可识别支架植入的优劣（支架膨胀，贴壁和并发症等），并可从对支架置入失败的机制进行深入的研究。

　　2.哪一类患者和病变应该在PCI中进行血管内影像学检查？

　　治疗策略和支架置入效果的优化是腔内影像学临床应用的主要根据，这是目前应用的主要指导意义，也受国内外专家普遍认可。共识意见：诊断为ACS的患者、存在左主干病变、拟进行双支架技术的分叉病变、生物可吸收支架植入、肾功能不全患者是进行腔内影像学检查的主要适应征。

　　3. IVUS和OCT在指导和优化支架植入时的标准是什么？

　　共识从PCI术前，术中，术后的多角度，多方位阐述了腔内影像学在支架植入和优化方面的运用标准，包括：1）PCI术前对斑块组成的识别；2）介入时最佳支架尺寸的选择；3）术后支架植入效果的评价

　　4.支架失败原因的如何评估？

　　血管内影像学对支架内再狭窄和支架内血栓形成原因的分析是阐明支架失败的关键（高度推荐）；OCT是阐明支架内再狭窄和支架血栓形成机制的首选技术；当介入相关并发症的原因并不明确的时候，应该考虑应用腔内影像学，而且是必须应用，并建议用于评估任何新型DES或BRS的支架失败。支架内血栓系列注册研究的OCT结果提示以下导致支架失败的原因是可以预防的：支架贴壁不良、支架边缘斑块负荷较大、夹层和支架膨胀不良。

　　5.腔内影像学的局限性有哪些？

　　血管内影像学的一个主要局限性是成像本身也需要额外的时间，IVUS和OCT的费用也是值得关注的问题，这也是大多数介入专家认可的局限性。在一项大型的研究中，入选超过3600例OCT或IVUS指导下的PCI，结果显示影像学检查相关的并发症是非常罕见（0.6％）的、有自限性的、或经简单处理后并不会导致严重不良心血管事件的。

　　共识以最具争议的临床难题为出发点，以现有循证医学证据为基础，为临床从业者解答了实际问题，极具临床参考和指导价值。

　　（二）EROSION系列研究之斑块侵蚀的预测：吸烟，年龄<50岁，女性患者，无其他冠心病危险因素者易发生斑块侵蚀

　　针对斑块侵蚀（PE）所致的心肌梗死患者，在开通血流后无阻塞性病变的，非支架治疗策略初步证实是安全可靠的，虽其远期安全性仍需后续大样本长期随访的临床试验进一步证实，但非支架斑块侵蚀患者的个体化精准化治疗模式，打破了目前对心肌梗死患者进行常规支架植入的治疗理念，契合当代精准个体化治疗理念。而斑块侵蚀患者是否具有可预测的人群特征，从而实现二级预防到一级预防的转化，仍是临床上亟待解决的问题。

　　我们团队通过对前瞻性的入选的822例STEMI患者进行介入前OCT检查，在以往建立的诊断标准下，分为209例PE（25.4%）和564例PR(68.6%)，女性＜50岁发病率更高（p=0.009），男性也有相似但不明显的趋势（p=0.011），PE发生高发于吸烟患者，并且有着较低的冠心病危险因素，在发病部位上，LAD（61.2%）居多，而斑块破裂主要发生在LAD（47%）和右冠（43.3%）。尽管有着相似病变长度，但斑块破裂在分叉部更为高发（p<0.001）。

　　通过多因素回归分析，首次在人群中证实1/4的ACS由斑块侵蚀引起，年龄<50岁、吸烟、无其他冠心病危险因素、单支血管病变、病变程度较轻、残余管腔面积大、病变靠近分支与斑块侵蚀显著相关；对于男性患者，吸烟和病变靠近分支是斑块侵蚀最重要的相关因素，女性患者中，年龄<50岁（绝经前）预测斑块侵蚀的价值最高。

　　对PE患者临床，造影和OCT特征进行大样本分析，发现在ACS患者中PE是一个可预测人群，从而建立精准的PE预警模型，使得对PE患者的防治战线前移，完善了对PE患者防诊治的精准治疗体系，防诊治体系的根据实现了从临床表现到病理机制的转化。

　　（三）OCT，IVUS 与传统冠脉造影，三者指导PCI孰优孰劣

　　传统冠脉造影目前仍是冠心病诊断的金标准，但随着医疗科技水平的不断发展，实施个体化精准治疗理念的不断强化，冠脉造影仅识别冠脉血管二维图像的缺点就逐渐显露，而腔内影像学技术可以对冠状动脉管腔细微结构进行精确评价，不仅可评价管腔狭窄程度，而且可对斑块负荷程度和易损性等其他精细化结构进行评价，对探究冠心病发病机制、优化指导冠心病介入治疗具有重要的临床意义。OCT和IVUS作为最具前景的两种腔内影像学技术，在科学研究和临床应用中，有着各自的优劣，可是OCT，IVUS两者指导PCI患者的预后情况依旧是临床上悬而未决的热点问题。

　　一项基于Pan-London（英国）PCI登记的队列研究，纳入2005年~2015年在伦敦国家医疗服务医院接受PCI的123 764例患者。排除接受急诊PCI的患者后，最终入选87 166例患者。主要研究终点为全因死亡率（中位随访4.8年）。1149例（1.3％）患者使用OCT，10 971例（12.6％）患者使用血管内超声（IVUS），其余75 046例患者单独使用血管造影。总OCT使用率随时间推移而增加（P<0.0001），且不同中心增长率不同（P= 0.002）。平均支架长度血管造影指导组最短，IVUS指导组较长，OCT指导组最长。OCT指导的手术，其手术成功率较高，且可降低院内MACE率。OCT指导的PCI患者（7.7％）与IVUS指导（12.2％）或血管造影指导（15.7％；P<0.0001）的PCI患者相比，死亡率存在显著差异。

　　总体而言，这种差异在多变量Cox分析（HR=0.48；95％CI：0.26~0.81；P=0.001）和倾向匹配（HR=0.39；95％CI：0.21~0.77；P=0.0008；OCT vs. 血管造影）后仍存在，而在匹配的OCT和IVUS组中没有差异（HR=0.88；95％CI：0.61~1.38；P= 0.43）。这项大型观察性研究提示，与标准血管造影指导的PCI相比，OCT引导的PCI与手术结局、院内事件和长期生存的改善相关。

　　另一项ULTIMATE研究录入1448名患者，以1;1的比列随机分到IVUS指导组和冠脉造影指导组。随访12个月，发生TVFs 60例(4.2%)，IVUS组21例(2.9%)，血管造影组39例(5.4%)(HR：0.530， 95%CI：0.312 -0.901;p = 0.019)。在IVUS组中，1.6%的成功手术患者记录到了TVF，相比之下，未能达到所有最佳标准的患者有4.4%记录到了TVF(HR：0.349;95%CI：0.135-0.898;p = 0.029)。基于IVUS 在病灶级别的分析，临床因素导致的靶病灶血运重建(TLR)或明确的支架血栓形成显著降低(HR： 0.407;95%CI：0.188-0.880;p=0.018)

　　研究结果表明，在更大的人群范围内，IVUS指导的PCI治疗降低了术后不良事件的发生率，优于冠脉造影，为IVUS更广泛的临床应用提供了循证医学证据。而腔内影像学技术能否最终替代冠脉造影，亦或仅作为补充诊治手段，将由未来的临床试验进一步解答。

　　此外作为ILUMIEN系列的后续研究，ILUMIEN IV试验今年开始录入患者，该研究将会是在腔内影像学在指导临床PCI领域，最大的随机化试验，评价OCT，IVUS指导PCI的临床效果，为进一步的临床应用提供循证医学证据。以往研究表明IVUS辅助指导PCI能够有效降低PCI术后的严重心血管不良事件（MACE），并且已经广泛应用于临床。OCT较IVUS具有更高的分辨率，能够对更精细结构金进行分析，是否具有更好的临床指导作用，将通过未来更进一步的临床试验给出一个答案。

　　（四）LRP研究：NIRS在预测ACS预后中的前景广阔

　　TCT 2018大会上Ron Waksman教授公布了LRP最新研究结果，证明NIRS-IVUS成像检测出的未经干预的非血流限制的富含脂质斑块的存在，与主要不良心血管事件（MACE）发生的相关。冠状动脉富含脂质斑块可能与之后的心血管事件有关，可以通过识别高危人群和富含脂质的易损斑块，并进行相应的干预可有效改善PCI患者的临床预后。NIRS-IVUS 具有双模态成像导管，可同时评价斑块的脂质成分和斑块负荷大小，从而对患者进行危险分层和有判断。

　　该研究纳入2014年2月~2016年3月，美国和欧洲44个中心进行心导管检查的共计1563例疑似冠状动脉疾病的患者，通过NIRS-IVUS在两支或更多支动脉中进行成像，并且观察了2年内患者水平和斑块水平事件。所有随访患者至少有一个maxLCBI 4 mm节段≥250和随机选择50％的患者所有maxLCBI 4 mm节段<250。

　　在易感患者的分析中，maxLCBI 4 mm每增加100个单位，24个月内出现非罪犯病变MACE事件的风险高于18％。maxLCBI 4 mm≥400的患者MACE率为12.6％，而maxLCBI 4 mm<400患者为6.3％。在易损斑块水平分析中，maxLCBI 4 mm每增加100个单位，24个月内在冠状动脉节段中发生事件的风险高于45％。maxLCBI 4 mm≥400斑块的MACE率为3.7％，而maxLCBI 4 mm˂400的斑块为0.8％。

　　华盛顿MedStar心血管疾病研究所Ron Waksman教授表示，多血管NIRS可轻松安全地进行，以评估和识别易感患者和易损斑块，NIRS成像可识别并作为具有高风险事件患者的轻度或非梗阻性冠状动脉和非罪犯动脉检查的工具，应考虑用于可行PCI的心导管检查的患者。

　　(五) MINOCA（非阻塞型心肌梗死）探究：首次运用OCT结合MRI揭示其发病机制

　　目前众多的研究主要集中在MINOCA患者预后及治疗上，但对MINOCA机制的研究仍然欠缺。实际上，MINOCA是一种异质性的疾病，潜在病因众多，而动脉粥样硬化又是其中一重要发病机制。但是MINOCA的具体发病机制研究仍是一个未知的领域。OCT凭借其高分辨率，或是一种可以有效甄别MINOCA病因学的影像学技术。

　　研究最终纳入38名患者（平均年龄62±13岁，55%为女性，39%为ST段抬高型心肌梗死）。其中冠脉病变最重处为狭窄35%，5例患者（13%）冠脉造影结果正常。分别有9例（24%）发生斑块破坏（plaque disruption）[包括斑块破裂（PR）和钙化结节（CN）]、7例（18%）存在冠状动脉血栓形成。31例患者中有16例（52%）存在LGE，7例（23%）存在缺血性LGE。缺血性LGE在斑块破坏（50% vs. 13%，p=0.053）和冠脉血栓形成（67% vs. 12%，p=0.014）的患者中更常见。IRA相比非IRA的斑块破坏（40% vs. 6%，p=0.02）、血栓形成（50% vs. 4%，p=0.014）和薄纤维帽斑块（70% vs. 30%，p=0.03）发生率更高。

　　本研究发现有24%和18%的MINOCA患者存在斑块破坏、血栓形成。此外，还发现斑块破坏和血栓形成都与吸烟和更高的最大管腔狭窄程度有关，这为部分MINOCA患者的发病机制提供了线索，并提示可将吸烟和轻度至中度CAD作为是否需进一步明确是否存在斑块破坏和/或血栓形成的重要标志。

　　目前，CMR对检测心肌纤维化具有很高的诊断价值，亦已成为检测心肌梗死的金标准。此外，基于CMR上梗死区域的精确定位，CMR可直接建立罪犯血管与心肌梗死区域的联系。本研究发现，存在斑块破坏或血栓形成的患者更易出现缺血性LGE，其中后者存在统计学意义，另外，与非IRA相比，IRA中斑块破坏（由PR引起）、血栓形成和薄纤维帽粥样硬化病变更常见，这提示动脉粥样硬化可能是MINOCA的病理学基础。

　　但值得注意的是本实验录入例数较少，统计学说服力较小。

　　（六）心脏移植领域的新型应用： 早期预警早期防治

　　心脏移植成为终末期心衰的有效救助手段，挽救了数以万计的生命。然而心脏移植仍然面对着众多的困难，有着不容忽视的失败率，如CAV心脏移植物血管病（cardiac allograft vasculopathy，CAV），移植后5年CAV的发病率达50％以上，是影响患者远期预后的主要因素。由于移植心脏的去神经化，CAV患者缺乏典型症状。因此，临床上通常采用冠状动脉造影定期筛查CAV，并给予及时治疗。然而，由于方法本身的局限性，冠状动脉造影对早期阶段或轻度CAV的诊断能力较差，所以临床上一直在寻找一种可以替代冠脉造影有效侦测早期CAV的技术，而OCT凭借其高分辨率和对管腔壁细微结构的识别，有望在众多腔内影像学技术中脱颖而出。

　　研究分析了来自76名患者的110例OCT影像。110例中有26例内膜增厚，其中11例内膜严重增厚(0.4毫米)，值得注意的是，8例血管造影结果正常。5例I/M CSA（内膜与中膜横截面积之比）≥2的患者血管造影均正常。最大内膜厚度≥0.25 mm有24%，最大内膜厚度≥0.40 mm有10%。80%病例中平均I/M CSA≥1。他汀治疗组I / M CSA比率明显低于未经他汀治疗组 (P=0.03)。17%的病例因OCT发现而改变了临床治疗策略。

　　OCT提供了冠脉造影所欠缺的重要信息，或许可以有效检测出CAV早期征兆，这为CAV的早期预警，早期防止提供了契机，CAV的早期预警可通过改变对移植患者的治疗策略，从而降低CAV发生率，提升心脏衰竭终末期患者的生存质量。但此研究的统计学说服力不足，对CAV早期预测后的管理模式改变从而降低心脏移植失败率，是否具有广泛的应用性，仍需要未来的大规模临床试验去证实。

　　心血管腔内影像技术经历了从普通二维影像到三维立体成像，从宏观、大体成像向微观、分子成像，从单纯显示形态到提供功能信息的发展历程。随着应用的规范化和普及化，其对疾病机制研究，优化临床诊治策略的作用日渐凸显，除此之外，在其它心血管领域腔内影像学也扮演着重要的角色，例如心脏移植，心衰等。将来，腔内影像技术的不断进步将进一步促进现代心血管影像学向更高层次发展。而运用腔内影像学指导临床治疗将进一步促进心血管疾病诊治水平的提高，更好地为广大患者服务。

　　（七）极具前景的崭新领域：OCT联合IVUS

　　随着经济快速发展、生活方式的改变和人口老龄化的到来，我国居民冠脉钙化比例也是不断增高。血管钙化导致血管僵硬度增加、顺应性降低，导致收缩压和脉压升高。而钙化从发生机制，到诊治策略均是临床上饱受争议的重大难题，并无统一的定论。既往观点认为血管钙化是一个被动的、退行性的由钙磷代谢失衡主导的钙盐在血管壁沉积的终末过程。近年来的研究发现，血管钙化是一个主动的、多因素参与调控的生物学过程，其中炎症、代谢紊乱、氧化应激、激素干扰和慢性压力等影响血管微环境组成。这极大的完善了对钙化发生机制的的理解。那么究竟钙化的演变究竟是一个怎样的过程呢？

　　研究纳入72 个基线和随访的支架内外段横断面IVUS-虚拟组织成像和OCT配对匹配进行融合研究。随访时共检测钙化斑块46个，支架内33例，支架外13例，钙化进展(52.2%)或新生钙化(47.8%)。10月，钙化体积从基线到后续增加了2.3 - 2.4 mm3(P=0.001)。基线虚拟组织学随访时致密钙的组织前体坏死核占73.9%，纤维或纤维脂肪斑块占10.9%。15.2%的患者钙化在基线已经存在。OCT上的钙化前体71.2%为脂质池，4.3%为纤维斑块，23.9%为纤维钙化斑块。

　　OCT联合IVUS在体的检测了钙化演变的一个过程，坏死灶是最多见的钙化前体，而支架会导致一层新组织覆盖钙化病灶。而比起临床试验意义更大的是OCT联合IVUS探究一个临床试验的新领域，IVUS穿透力强，可以显现血管病变全貌，测定斑块面积、斑块负荷，显示血管的正性重构和负性重构，用以定量分析某种治疗手段对斑块负荷的影响；而OCT分辨率高，可清晰显示内膜下的病变或斑块，识别易损斑块、稳定斑块、血栓、钙化、夹层、支架及支架表面的内膜增生和支架内再狭窄。因此，未来在易损斑块、介入治疗、再狭窄机制临床研究和疗效评价方面，OCT联合IVUS具有重要的应用价值。