立普妥对ACS患者治疗研究和安全性的结果分析

　　专家介绍：

　　张庆华

　　湖北省人民医院，主任医师，教授，硕士生导师。

　　1940年6月生，大学本科。参编著作2部，撰写论文10多篇。擅长于心脏病介入治疗、左右心导管检查、起搏器安置术及风湿性二尖瓣狭窄球囊扩张治疗。对高血压病、冠心病和心力衰竭等疾病治疗有丰富的经验，对风湿性心脏病的诊治有较深的造诣。擅长心脏病介入治疗、左右心导管检查、起搏器安置术及风湿性二尖瓣狭窄球囊扩张治疗。

　　ACS是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。常见于老年、男性及绝经后女性、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史的患者。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。如及时采取恰当的治疗方式，则可大大降低病死率，并减少并发症，改善患者的预后。对于ACS患者，目前最常用的治疗措施是采用强化他汀治疗。

　　China PEACE研究对2001-2011年间13815例急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者进行分析，结果显示：2001-2011年因STEMI住院率逐年上升。2001年，每10万人中有3.5人因STEMI住院，到2011年，每10万人中就有15.4人因为STEMI住院。2001年我国的STEMI患者人数有45279人，仅十年，这一数字就增长到了207928。

　　根据2015年中国心血管病报告的结果得知，我国AMI死亡率总体呈现上升态势。通过对入选的2046例连续ACS住院患者5年死亡率及MACE（主要不良心血管事件）发生率进行观察随访，结果发现：无论STE-ACS还是NSTE-ACS患者，5年再发MI事件超半数发生在1年内。[1]首次MI患者（≥45岁）发病5年内死亡率：男性为36%，女性为47%。发病后第1年死亡风险最高，约占5年总死亡的50%。[2]

　　Can J Cardiol期刊的一篇研究发现[3]：ACS是动脉粥样硬化自然史的关键事件之一。首次罹患CAD时常表现为ACS，同时ACS也是二级预防策略的重点关注事件。ACS后，至少在未来的6-12个月内，致死性和非致死性缺血性事件的复发风险仍然大幅升高。因而，在此高危时期进行有效的二级预防管理，为延长患者生命、提高患者生活质量提供了重要机会。

　　所以说，ACS后1年内是高危时期，应加强管理。

　　那么，术后他汀治疗应何时启用，采用多大剂量，坚持治疗多久呢？

　　2015 ESC NSTE-ACS指南[4]提到，若无禁忌症，所有NSTE-ACS患者入院后均应尽早开始高强度他汀治疗，并长期坚持（I，A）。在2014 AHA/ACC NSTE-ACS指南[5]提到，若无禁忌症，所有NSTE-ACS患者应开始或继续高强度他汀治疗（I，A）。2012  ESC  STEMI 指南[6]中提到所有无禁忌症的STEMI 患者，应于入院后早期开始或继续大剂量他汀治疗，无需考虑初始胆固醇水平（I，A）。2013 ACCF/AHA STEMI 指南[7]，所有无禁忌症的STEMI患者，应开始或继续高强度他汀治疗（I，B）。国外的ACS指南均提到“早期”“强化”，说明早期他汀的强化治疗管理策略备受推荐。

　　对2004-2010年间加拿大17080例因MI住院的老年人患者，进行为期五年的观察，对比高强度他汀（阿托伐他汀 ≥40mg，瑞舒伐他汀≥20mg，辛伐他汀≥60mg）和中等强度他汀（阿托伐他汀<40mg，瑞舒伐他汀<20mg， 辛伐他汀<60mg，任一剂量的氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀）对心血管事件的影响，结果发现5年内，强化他汀组的ACS发生风险和死亡风险显著低于中等强度他汀组[8]。以死亡或主要心血管事件（心梗、不稳定性心绞痛需再次入院、血运重建）作为主要终点事件。PROVE IT研究发现[8]：立普妥®强化他汀治疗较中等强度他汀治疗，显著降低了主要终点事件相对发生风险，相对风险降低了16%（P=0.005）。

　　IDEAL研究事后分析，999例随机分组前＜2个月首次MI的患者，随机接受立普妥® 80mg（强化他汀）或辛伐他汀20-40mg（标准他汀）治疗，约随访5年，AMI患者立普妥®强化他汀治疗显著降低5年主要终点事件相对风险，相对风险降低了34%（P=0.02）。[9]

　　ACS患者早期强化他汀治疗，能更早地带来心血管事件风险降低的获益[10]，同为ACS患者，不同时间启动他汀获益不同。同样的他汀类药物治疗，普伐他汀治疗5年卒中绝对风险降低1%，而立普妥® 80mg，治疗16周即获得相似的卒中风险降低（卒中绝对风险降低0.8%）。

　　对于ACS患者， “早期”“强化”他汀治疗已被证实，那么强化治疗应当维持多长时间？

　　ACS患者短期他汀治疗，1-4个月获益不明显。[11]

　　荟萃分析，入选12项因ACS住院后14天内开始他汀治疗的RCT研究13024人，最少随访30天，评估早期他汀治疗降低复合终点事件（死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）的效果，荟萃研究的分析结果显示：ACS患者强化他汀6个月方可显著降低CV事件[12]。高强度立普妥®治疗的获益早在30天时就已出现，并持续到研究结束。至6个月时，获益已达统计学差异[13]。

　　最近发表的ACS/PCI患者长期强化他汀治疗的疗效及安全性做了这样一个研究设计[14]：找到798例稳定性心绞痛或ACS接受PCI治疗患者（稳定型心绞痛占30%，STEMI占31%），进行随机分组，分为高强度他汀组：400例，PCI术前阿托伐他汀80 mg（阿托伐他汀80mg，于择期PCI术前12小时服用，或于急诊PCI术前与其它抗血小板药同服），术后40mg/d，治疗1年；中等强度他汀组：398例，PCI术前无他汀治疗，术后阿托伐他汀20mg/d，治疗1年 。1年后，两组的阿托伐他汀均为20mg/d。本次研究的主要终点事件包括： 1年的MACE发生率，定义为心血管死亡、自发性MI、计划外血运重建。自发性MI指心肌酶升高并伴有心肌缺血证据。研究结果表明：与中等强度相比，高强度阿托伐他汀显著降低ACS患者1年MACE事件。在ACS患者中，降低比例为40%，在所有患者人群中，降低比例为38%。与中等强度相比，高强度阿托伐他汀显著降低STEMI直接PCI患者1年MACE。与中等强度相比，高强度阿托伐他汀显著降低ACS患者30天 MACE 和围术期MI。IMPROVE  IT的研究还提到：对于ACS患者而言，联合治疗较单药治疗，1年内并未显示出MACE事件的减少以及心梗再发风险的获益，联合应用缺少对于ACS患者急性期获益的有力支持证据。

　　综合以上的众多研究结果可以得出以下结论：早期强化立普妥®治疗4个月显著降低ACS患者的主要心血管事件发生风险；ACS患者强化立普妥®治疗6个月获益明显3，而这种获益在研究进行随机分组30天时，就得以显现；来自中国人群的最新研究证实ACS患者阿托伐他汀40mg强化治疗显著降低1年MACE相对风险40%；研究并未发现联合应用对ACS患者1年内MACE事件降低的额外获益。立普妥®强化治疗被众多研究证实能降低ACS患者1年内心血管事件再发风险。

　　基于循证的立普妥®ACS强化他汀治疗方案为：在入院24小时内启动，采用 40mg-80mg剂量的立普妥，坚持强化他汀治疗6个月到1年。立普妥®是唯一被证实能减少ACS患者主要心血管事件的他汀。

　　随着药物安全性相关知识的普及，人们对药物除了有疗效方面的要求，在安全性方面也开始重视了起来。ACS患者的肾功能逐渐引起了大众的关注。

　　研究数据表明：ACS患者中CKD发病率约为1/3[15] [16]。

　　一项研究入选了805例PCI患者，调查对比剂肾病的危险因素，并建立风险评估模型[17]。在805例入选的PCI患者中，总人群的对比剂肾病发生率12%，合并CKD的人群对比剂肾病发生率50%（CKD定义为：肾损伤或肾小球滤过率（eGFR)＜60mL/min/1.73m2，持续≥3个月；对比剂肾病定义为：使用对比剂72小时内出现的血清肌酐较基线升高25%以上或＞0.5mg/dL）。

　　查阅各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明：辛伐他汀[18]对轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量。对严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30mL/min）应慎用，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测。瑞舒伐他汀[19]对轻、中度肾功能损害的患者无需调整剂量，对重度肾功能损害的患者禁用本品所有剂量。阿托伐他汀[20]对肾功能不全患者无需调整剂量。

　　评估两种他汀对于高胆固醇血症合并中度蛋白尿患者肾脏影响的研究，结果表明：在CKD合并高胆固醇血症患者中，立普妥®被证实肾脏安全性良好[21]。

　　一项回顾性分析，入选了58项立普妥®随机对照研究，共77949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥®在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性[22].结果显示，在总体安全性方面，亚裔人群与全部研究人群相似，在肝脏安全性方面也与全部研究人群相似。在肌肉安全性方面，亚裔人群出现了1例肌病和8例CK＞10倍正常现象，这在立普妥®产品说明书中有提到，立普妥®偶可引起肌病。[20]

　　综合国内外众多学者的研究成果： ACS患者一年内心梗再发和死亡风险是最高的，PROVE IT与MIRCAL研究证实ACS患者应尽早启动强化他汀治疗，ACS患者高强度他汀较中等强度他汀治疗带来更多获益。ACS患者阿托伐他汀40mg强化治疗，能显著减少1年内的心血管事件再发风险。ACS患者的肾功能应当引起关注，立普妥®具有被证实的肾脏安全性，为首选药物。所以ACS患者入院后的最佳药物治疗手段是：ACS患者入院24小时内启动立普妥®40-80mg，治疗6个月-1年。这样可以有效降低一年内心血管事件的再发风险。

　　参考文献：

　　[1] Vagnarelli F， et al. Am J Cardiol 2015;115：171-177.

　　[2] Mozaffarian D， et al. Circulation. 2016 Jan 26;133(4)：e38-360.

　　[3] Fitchett DH， et al. Can J Cardiol. 2016 Jul;32(7 Suppl)：S15-34.

　　[4]Roffi M， et al. Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3)：267-315.

　　[5] Amsterdam EA， et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24)：e139-228.

　　[6]Steg PG， et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20)：2569-619.

　　O'Gara PT， et al. Circulation. 2013 Jan 29;127(4)：e362-425

　　[7] Ko DT， et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 May 1;6(3)：315-22.

　　[8] N Engl J Med. 2004;350：1495-1504

　　[9] Pedersen TR， et al. Am J Cardiol. 2010 Aug 1;106(3)：354-9.

　　[10] Schwartz GG， et al. Am J Cardiol. 2005 Sep 5;96(5A)：45F-53F.

　　[11] Briel M， et al. JAMA. 2006 May 3;295(17)：2046-56.

　　[12] Hulten E， et al. Arch Intern Med. 2006 Sep 25;166(17)：1814-21.

　　[13] Cannon CP， et al. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15)：1495-504.

　　[14] Liu Z， et al. Ann Pharmacother. 2016 Jun 15.

　　[15] Watabe H， et al. Int J Cardiol. 2014 Jun 1;174(1)：57-63.

　　[16] Fox CS， et al. Circulation. 2010 Jan 26;121(3)：357-65.

　　[17] Ji L， et al. Nephrology (Carlton). 2015 Aug;20(8)：544-51.

　　[18] 舒降之®产品说明书. 2015年10月21日版.

　　[19] 可定®产品说明书. 2014年01月02日版.

　　[20] 立普妥®产品说明书. 2016年05月05日版.

　　[21] Dick de Zeeuw， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3)：181-90.

　　[22] Chan J et al. Poster GW23-e2689， presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC)， October 11–14， 2012; Beijing， China.