急性冠脉综合征降脂治疗新进展

　　专家介绍：

　　由倍安

　　山东大学齐鲁医院（青岛）心血管中心副主任兼心内科副主任，房颤中心主任，胸痛中心医疗总监，主任医师，山东大学硕士研究生导师，医学博士。

　　从事临床工作近三十年，擅长冠心病、高血压、心律失常、心功能不全等疾病的诊治。从事冠心病介入诊疗工作近二十年，能带领团队优质高效地完成冠状动脉造影术、血管内超声术、冠状动脉介入治疗术包括球囊扩张、支架置入、斑块旋磨等技术操作。

　　急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型，是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，而继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛。ACS是心血管疾病中的急重症，发病急，病情凶险，发病率和致死率高，是威胁人类健康和生命的重要心血管疾病之一，虽然通过有效的再灌注治疗能够降低死亡率，但这些患者的再缺血事件和死亡风险仍然很高，所以需进一步提高ACS疾病诊治水平，做好患者教育、管理，可进一步有效降低ACS再发风险，有助于提升我国居民健康水平，而其中的降脂治疗，为ACS治疗的核心内容之一。

　　1、ACS的调脂治疗药物

　　1.1 他汀类药物为ACS降脂治疗的基石：他汀类亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A， HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面 LDL 受体，加速血清 LDL 分解代谢。20世纪70年代他汀药物的问世，开启了冠心病防治新纪元。1976年，日本生物化学家Akira Endo发现了一种能够使胆固醇合成减少50％的物质，因此Akira Endo也被誉为“他汀之父”。 此后洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等他汀类药物相继问世并纷纷上市用于临床，并完成了一系列临床研究。4S临床试验首次证实他汀类可降低冠心病死亡率和患者的总死亡率，此后的 CARE、LIPID、LIPS 等研究也证实这类药物在冠心病二级预防中的重要作用。HPS研究表明，在基线胆固醇不高的高危人群中，他汀类治疗能获益。强化他汀治疗的临床试验主要有 PROVE-IT、A to Z、TNT、MIRACL和IDEAL等，与常规剂量他汀类相比，冠心病患者强化他汀治疗可进一步降低心血管事件，ASTEROID研究证实他汀类药物治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块。如此多的大型临床研究不仅为他汀的临床应用提供了可靠依据，同时也有力论证了积极有效降低胆固醇在心血管疾病防治中的重要性。

　　从ACS发病机制来看，动脉粥样硬化斑块破裂是ACS心血管事件的核心。ACS患者多为不稳定斑块，就像“皮薄馅大的饺子”，斑块纤维帽薄、脂质和坏死核心体积大，非常不稳定，容易发生破裂，一旦发生不稳定斑块破裂时，脂质进入血管腔，引发凝血反应形成血栓，血栓使管腔进一步狭窄或完全闭塞，导致ACS，严重者可导致猝死等。另一方面，ACS患者常存在冠状动脉多支病变，不仅罪犯病变处于易损状态，非罪犯血管也存在易损或已破裂病变。有研究显示ACS他汀治疗8~10个月后，非罪犯病变斑块的坏死核心才变小，ACS患者非罪犯病变破裂斑块12个月后愈合比例显著增加。此外，ACS后炎症会持续6~12个月。这些因素共同决定了ACS后1年内事件再发风险增高。因此，针对ACS患者他汀类药物需早期、强化、长期应用。2016年6月发表的针对一项针对中国人群的关于强化他汀治疗PCI患者临床获益的RCT研究 （Efficacy of High-Intensity Atorvastatin for Asian Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention）显示，行PCI的患者在术前及术后1年内给予高强度阿托伐他汀治疗较中等强度治疗显著降低MACE（包括心源性死亡，自发性心肌梗死，非预期的血运重建）发生率，尤其是在ACS患者接受高强度阿托伐他汀治疗将获得更好的短期和长期临床获益，且在安全性方面，40 mg/d阿托伐他汀与20 mg/d阿托伐他汀相似。

　　1.2 联合非他汀类药物降低心血管事件残余风险：尽管已经采取高强度他汀治疗，冠心病患者仍然存在相当高的残余风险。血脂异常国际研究中国数据显示，我国极高危患者 LDL－C 达标率仍处于较低水平，仅为 39.7％。单纯依赖他汀剂量加倍降胆固醇的疗效非常有限，他汀单药降脂治疗在剂量翻倍情况下可多降6%，而与此同时有产生副作用和不良反应的风险。根据胆固醇理论和我国降脂治疗的现状，需要重新考虑如何强化降脂，联合作用机制不同的降脂药物可更有效、安全的使患者血脂达标。

　　1.2.1依折麦布：依折麦布是特异性肠道胆固醇吸收抑制剂，可选择性与NPC1L1蛋白结合，使后者失去转运胆固醇的能力，因而具有特异性抑制肠道胆固醇吸收的作用。由于依折麦布抑制外源性胆固醇吸收，故其与抑制内源性胆固醇合成的他汀具有协同作用，两者联合应用能够更显著降低胆固醇。IMPROVE-IT研究旨在探索依折麦布联合他汀类药物将LDL-C降至70 mg/dl以下是否会进一步减少心血管事件的发生。研究共入选18，144例病情稳定的急性冠脉综合征患者，将其随机分为两组，一组应用依折麦布/辛伐他汀（10mg/40mg）治疗，另一组只应用辛伐他汀（40mg）治疗。研究结果表明，中等强度他汀+依折麦布可协同作用，在他汀的基础上可进一步降低LDL-C水平24%（P <0.001），与单纯辛伐他汀相比，终点事件下降6%。该研究证实了，在ACS患者中，在中等强度他汀剂量基础上加用依折麦布联合治疗，能进一步降低主要心血管事件的发生。但是针对ACS患者通常选用强化他汀治疗，那么针对ACS患者选用强化他汀还是中等强度他汀+依折麦布？不同研究得出的结论并不完全一致。根据2016年的HIJ-PROPE研究显示，对于伴血脂异常的ACS患者，与他汀单药治疗相比，他汀联合二线降胆固醇药物进行强化降脂治疗，未能显著降低主要复合终点事件发生率，另外韩国一项急性心梗注册研究结果表明，“中等强度他汀+依折麦布”临床效益不如强化他汀。

　　1.2.2 PCSK9抑制剂：PCSK9属于前蛋白转化酶家族，主要的生物学功能是在蛋白水平降解低密度脂蛋白受体(LDLR)，从而影响体内的胆固醇代谢平衡。当PCSK9抑制LDLR的作用时，血LDL-C水平升高。因此，阻断PCSK9与LDLR结合已成为高胆固醇血症新的治疗靶点。2017年的FOURIER 研究纳入27564例既往存在心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病以及在优化他汀治疗基础上LDL-C ≥70 mg/dL或非 HDL-C≥100 mg/dL 的患者，结果显示，联用PCSK9抑制剂Evolocumab组的主要终点下降 15％，心血管死亡、心梗及卒中发生率下降20％。在高强度他汀治疗、低 LDL-C的患者中仍有持续获益。该组一年后的心血管死亡、心梗和卒中发生率降低了25％，且安全性及耐受情况良好。该研究再次证实强效降低胆固醇水平可带来显著临床获益。EVOPACS研究是首个关于PCSK9抑制剂用于ACS患者急性期（1-3天）的研究，主要评价8周后依洛尤单抗与安慰剂相比在ACS急性期LDL-C降低方面的有效性与安全性。结果提示，依洛尤单抗显著提高LDL-C达标率：依洛尤单抗组8周后超过95%的患者达标，而对照组只有38%患者达标。依洛尤单抗使LDL-C相对基线降低77%，且安全性良好，与对照组比较无显著差异。尽管本研究未将心血管事件作为终点，但是研究人员认为PCSK9抑制剂如依洛尤单抗在ACS患者急性期启动，可能成为超早期降脂的新范例，未来有必要进一步开展以心血管事件为终点的相关研究。

　　2、ACS患者的降脂目标及指南推荐

　　在欧美及我国血脂指南中，ACS均被列入极高危人群，通常指南中将极高危人群的LDL-C目标为LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）或降低幅度≥50%，但是基于新的临床研究证据支持，最新欧美指南已对ASCVD危险分层及目标推荐做出更新。2019年的ESC《血脂异常管理指南：积极强化降脂，降低心血管风险》中指出，极高危患者进行二级预防时，推荐LDL-C较基线水平降低≥50%，并且LDL目标值＜1.4mmol/L（＜55mg/dL）（I A类推荐）；无家族性高胆固醇血症的极高危患者进行一级预防时，推荐LDL-C较基线水平降低≥50%，并且LDL目标值＜1.4mmol/L（＜55mg/dL）（I C类推荐）；在服用最大可耐受剂量的他汀类药物的情况下，若ASCVD患者在2年内仍发生第2次心血管不良事件（可不同于第1次），可考虑将LDL-C目标值定为1.0mmol/L（40mg/dL）（IIb B类推荐）。对于所有的ACS患者，无论LDL-C水平，若无禁忌都应当尽早启动或继续使用大剂量他汀（I A类推荐）；若使用4-6周后，患者在接受最大耐受剂量他汀治疗的基础上，LDL-C仍未达标，推荐联合使用依折麦布（I B类推荐）；若使用4-6周后，患者在接受最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗的基础上，LDL-C仍未达标，推荐加用PCSK9抑制剂（I B类推荐）；对于明确的他汀不耐受或存在使用他汀禁忌症的患者，可考虑使用依折麦布（IIa C类推荐）；ACS患者若使用最大耐受剂量的他汀联合依折麦布治疗后LDL-C仍未达到目标值，可考虑早期（甚至住院期间）加用PCSK9抑制剂（IIa C类推荐）。

　　基于最新的临床研究结果及欧美指南的更新，在我国《2019年CCEP调脂治疗降低心血管事件专家建议》中提出了“超高危人群”概念，包括复发的ASCVD事件、冠状动脉多支血管病变、近期ACS等等。超高危LDL-C目标为<1.4 mmol/L（55 mg/dl）或降低幅度≥50%，若他汀等联合治疗LDL-C仍≥1.4 mmol/L（55 mg/dl）， 建议加用PCSK9抑制剂。如果预估他汀等联合治疗不能使患者LDL-C达标，也可直接启动他汀与PCSK9抑制剂联合治疗。

　　3、生活方式干预

　　血脂异常明显受饮食及生活方式的影响，饮食治疗和生活方式改善是治疗血脂异常的基础措施。生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施。生活方式干预包括：在满足每日必需营养和总能量需要的基础上，当摄入饱和脂肪酸和反式脂肪酸的总量超过规定上限时，应该用不饱和脂肪酸来替代。建议每日摄入胆固醇小于300 mg，尤其是 ASCVD 等高危患者，摄入脂肪不应超过总能量的20%~30%，高胆固醇血症者饱和脂肪酸摄入量应小于总能量的7%，反式脂肪酸摄入量应小于总能量的1%。脂肪摄入应优先选择富含n-3多不饱和脂肪酸的食物（如深海鱼、鱼油、植物油）。建议每日摄入碳水化合物占总能量的 50%-65%。选择使用富含膳食纤维和低升糖指数的碳水化合物替代饱和脂肪酸，碳水化合物摄入以谷类、薯类和全谷物为主，其中添加糖摄入不应超过总能量的10%。控制体重，维持健康体重（BMI：20.0-23.9 kg/m2），有利于血脂控制。对于ACS患者后期恢复后，建议每周5-7天、每次30 min中等强度代谢运动，但应先进行运动负荷试验，充分评估其安全性后，再进行身体活动。严格戒烟并且限制饮酒。

　　经过100多年的不断探索，胆固醇理论已经深入人心，ACS患者以降低LDL-C为目标的降脂治疗仍为ACS治疗的重要核心，强化他汀仍是ACS患者血脂管理的第一选择，争取将LDL-C降低至50%或以上，强化他汀治疗血脂不达标者可进一步联合依折麦布、PCSK9抑制剂等药物，未来期待更多的新药物及新的临床研究推进ACS降脂治疗的发展。