可吸收支架-冠心病介入治疗的未来

　　专家介绍：

　　刘普

　　伊犁哈萨克自治州友谊医院心血管介入科主任，心血管内科副主任医师，硕士

　　新疆医学会心血管分会委员，新疆中西医结合学会心血管专业委员会常委，新疆中西医结合学会心血管介入专业委员会常委，卫生系统全国“青年岗位能手”，伊犁哈萨克自治州“五四青年奖章”获得者，发表SCI收录论文3篇，获伊犁哈萨克自治州科技进步奖4项。

　　1977年9月，德国医生Gruentzig完成全球首例经皮冠状动脉成形术（Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）并获得成功，开创了介入心脏病学的新纪元。从此随该学科蓬勃发展，1986年3月瑞士学者Uric Sigwart 首次置入冠状动脉支架（裸金属支架BMS）用于人体，使人类心血管疾病的诊治进入了新的历程。裸金属支架的再狭窄率相对于单纯PTCA的再狭窄率明显降低（（20%-30%）vs 50%），但术后狭窄和血栓形成仍成为当时冠状动脉介入治疗（ percutaneous coronary intervention， PCI）的“致命软肋”。2001年公布的RAVEL试验结果犹如新世纪的曙光，给冠心病介入治疗带来了革新。RAVEL试验显示，与普通支架相比， 西罗莫司药物洗脱支架(Sirolimus-eluting Stents， SES)组术后7个月再狭窄率为0。它能有效预防再狭窄的发生，这意味着药物洗脱支架是冠脉介入治疗的默认治疗对策。虽然药物洗脱支架（ Drug-eluting stent， DES）成功解决了PTCA术后急性血管闭塞和裸金属支架术后支架内再狭窄的问题，其疗效得到血运重建指南的认可，但是其置入后永久性的金属支架的存留影响了冠脉血管的正常舒缩功能，阻碍了患者在同一病变处再次进行血运重建，且存在晚期金属支架断裂等风险会给患者带来远期临床隐患。即使现在最好的DES，在植入了药物洗脱支架后仍会有再狭窄的发生以及0.3％-0.6％的年支架内血栓发生率，导致患者的远期预后并不理想，这也是治疗中存在的主要问题。因此学业界认为药物洗脱支架仍不是最完美的支架产品，理想的冠脉支架应在置入早期能支撑血管，随后逐渐降解被完全吸收，最终恢复血管的自然形态和舒缩功能，这被认为可以有效减少支架内再狭窄和支架内血栓等不良事件。2006年生物可吸收支架（bioresorbable scaffold， BRS）的诞生，曾被预言将给冠心病的介入治疗带来第4次技术革命。每一次介入技术的创新都极大地推动了冠心病介入治疗的迅速进步，同时也带来了新的挑战。目前BRS骨架主要由聚合物（PLLA）和完全可降解金属合金两类材料构成。

　　冠脉介入治疗时所使用的DES是永久置入性异物，无论其涂层是否被吸收，都会影响到血管的自然愈合；支架植入后虽冠状动脉实现了再通，与此同时仍面临支架长期存留导致炎症反应、贴壁不良及血管舒张功能受限等可能影响介入治疗长期预后的不可避免的问题。与传统的普通金属支架相比，其优势在于，BRS将冠状动脉血管挣脱了金属支架的桎梏，植入冠脉血管后早期具有完整的支架结构，能够提供很好的支撑力，之后在体内伴随着一系列生物化学反应，支架逐渐降解，直至被完全吸收，无永久的植入物存在，从而恢复血管舒缩功能，可能有助于血管的晚期正性重构，管腔面积增加。金属支架持续刺激局部血管产生炎症反应，最终导致支架内晚期再狭窄，BRS完全被吸收可解决这一问题，同时不会禁锢边支血管。此外，BRS治疗分叉病变时充分覆盖分支口，待支架完全吸收后，分支口可再开放；对于长弥漫病变的治疗，因为其吸收后在冠状动脉内不留任何痕迹，可避免“全金属护套”，不会影响冠状动脉的再次PCI或者冠状动脉旁路移植术；治疗支架内再狭窄时可避免“原支架内套支架”现象。由于大部分的BRS为非金属制品，具有较好的非侵入性影像学检查（MRI及CT）兼容性，临床需要完善非侵入性影像学检查的患者带来了方便。

　　ABSORB系列研究（ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB China、ABSORB Japan等）显示，在病变程度简单至中等复杂病变的冠脉疾病中应用依维莫司洗脱生物可吸收支架（Absorb BRS）其有效性和安全性与目前最好的EES相当。该系列研究还指出，Absorb BRS与XIENCE 钴-铬依维莫司洗脱支架（CoCr-EES）支架1年患者的复合终点（包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血运重建）没有统计学差异（10.3％vs.9.3％，P＝0.34）；器械水平的复合终点包括心源性死亡、靶血管心肌梗死及缺血驱动的靶病变血运重建（ID-TLR）也无差异（6％vs.4.9％，P=0.16）。

　　尽管第一代BRS在现有的大型研究中获得令人兴奋的结果，也代表着冠心病介入治疗未来的发展方向，随着BRS在更多冠心病患者介入中的临床应用，其支架内血栓形成事件较高的问题受到了介入治疗界学者的高度关注。2016年1月The Lancet发表的关于BRS临床研究的6项荟萃分析研究结果提示中位随访12个月期间与EES相比，BRS明确或可能的支架内血栓发生率显著升高（ OR：1.99，95％CI：1.00～3.98）。且亚急性期支架内血栓发生率较高者植入BRS后30天内不良心血管事件的风险是金属支架的3倍（ OR：3.11，95％CI：1.24～7.82）。Eurointervention发表的GHOST EU注册研究，也指出第一代可吸收支架植入术后，特别是在随访一个月支架内血栓发生率较高，很多是被植入在小血管（平均血管参考直径只有2.1mm）中的支架内血栓发生率高达4.6％。我想原因可能，相比于不锈钢及钴铬合金等材料，BRS的支架丝更厚、脆性大及膨胀性能弱，因此，其植入过程易出现支架丝断裂、支架丝膨胀不全及支架丝贴壁不良等情况。近期多个研究表明，根据OCT即刻结果来指导BRS支架植能够显著降低支架丝贴壁不良及支架膨胀不全，增加支架内最小管腔面积。因此，应用光学相干断层扫描技术（Optical Coherence tomography， OCT）指导BRS治疗冠心病以及将来双联抗血小板策略提供基础，从而降低BRS植入即刻的不良事件，改善患者的预后。

　　从2017年最新的临床研究数据可以看出，第二代BRS的有效性表现在包括晚期管腔丢失（LLL），靶病变再次血运重建（TLR）和靶病变失败（TLF）也同药物洗脱支架（DES）和第一代生物可吸收支架（ABSORB BVS）无显著性差异；同时，第二代BRS与第一代ABSORB BVS相比可显著减少围手术期心肌梗死和支架内血栓形成的风险。

　　最近一系列研究结果显示，BRS支架内血栓形成发生原理与DES支架内血栓原理相似，2017年ABSORB Japan研究发现，坚持服用抗血小板聚集药物的病人中仅1例发生了极晚期支架内血栓，支架内血栓事件多发生于停止双抗药物的 1个月内。支架降解速度与局部炎症方面，降解过程中的炎症反应是导致新生内膜形成、支架内血栓产生的重要因素，为了减少支架内血栓发生率，可以在保证支架快速降解的同时降低炎症反应。

　　历史的车轮是往前不断滚动的，可降解支架也不是一朝一日的，BRS尽管尚存在较多问题，但其代表了冠脉介入治疗未来的发展方向。从最早2000年开始到现在已有19年的历史了。随着大家经验的积累，已经开始逐渐接受生物可吸收支架，特别是在治疗中低危的冠心病患者上。现在很多临床医生仍然是很期待药物可吸收支架能够给冠心病病人带来更多的获益和福音。应用前景而言，我个人还是觉得药物可吸收支架是未来冠心病介入治疗领域的新的玫瑰的预言，能够改变冠脉病变介入治疗的策略，实现从有至无（理想的治疗方式就是“按需存在和消失”，即需要时支架在，抗增生阶段抗增殖药物在，最后支架逐渐降解消失）。但是从目前现有的技术条件和当前的材料特性来看，所有冠心病病变患者全部采用BRS也不太现实，因为要完全做到可吸收，支架的材质受到限制，导致支架的机械支撑力低、X射线影像下可视性差，临床操作难度大，术后效果也不理想。以后随着材料学的改进，技术的成熟，未来仍需寻找合适的材料克服目前BRS的不足，可改进支架的机械性能，降解产物无害甚至有治疗作用。另外BRS的厚度也是急需解决的问题，较厚的支架降低了支架的通过性能，也与再狭窄和早期支架内血栓有关。BRS生产商致力于在不降低甚至提高支架机械性能的前提下降低支架厚度，改善支架的通过性能。只要他们逐步能克服一些技术上的内在缺陷，能在临床需求、安全性及有效性上与金属药物洗脱支架相媲美，BRS被广大介入医师和冠心病患者接受是时间的问题。虽然BRS当前面临着一些挑战和困难，虽然BRS当前面临着一些挑战和困难，无论多大的困难都不能阻止人类历史前进的车轮和科学家探索的脚步，以目前的发展形势来看，相信在不久的将来，通过不断研发改进，终将造福患者，我们共同拭目以待。