难治性高血压：需要了解的5个问题

　　专家介绍：

　　王沛坚

　　副主任医师/副教授，硕士研究生导师，医学博士

　　四川省学术与技术带头人后备人选，四川省卫生健康委学术与技术带头人后备人选，中组部“西部之光”访问学者，四川省杰出青年基金获得者，四川省教育厅及成都医学院科研创新团队学术带头人。

　　据统计，中国高血压现患2.45亿人，其中血压未达标比例约30-70%，难治性高血压（resistant hypertension，RH）大约占高血压患者的9%-18%。血压控制不良可导致心、脑、肾等靶器官不可逆损害，严重危害人类健康。RH患者发生脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等不良心血管事件的相对风险是血压控制良好者的2-3倍。RH患者往往存在不良的生活方式、治疗依从性差。此外，还往往合并一些继发性因素，包括睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏及肾血管病、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等。有效识别及治疗RH可为患者带来长久获益。本文将从以下5个关于RH方面的知识，结合最新指南进行剖析，以期让更多患者正确认识RH，更好的控制血压。

　　1、什么是RH？

　　在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物（包括利尿剂）治疗>1月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制，称为RH。

　　2、导致RH的原因有哪些？

　　假性RH（血压测量方法不正确、精神过度紧张、疼痛刺激、白大衣高血压、患者服用升压药物，降压药选择不当或剂量不足，患者药物治疗依从性差及难以改变不良生活方式等），容量负荷过重（钠盐过多、利尿剂不足等），不可逆的靶器官损伤（血管损伤等），继发性高血压（较多见：睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏疾病、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症，较少见：嗜铬细胞瘤、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄、颅内肿瘤等）。患者可以对比上述血压难以控制的原因，尤其如果考虑继发性高血压，可以到医院进一步筛查。

　　3、RH的临床特征有哪些？

　　RH多表现为单纯收缩压明显升高，血压在较高水平波动，昼夜节律消失（夜间非杓型），易发体位性低血压和清晨高血压；常合并严重的动脉粥样硬化性疾病，或多种疾病共同存在，如心衰、缓慢性心律失常、慢性肾脏病及糖尿病等；假性高血压和白大衣高血压发生率高；发生不良心血管事件风险较血压控制良好者更高；原发性和继发性高血压可同时存在。

　　常见的继发性高血压临床特点：睡眠呼吸暂停低通气综合征：多发生于肥胖、上气道解剖结构异常患者，男性多于女性。主要表现为睡眠时打鼾且鼾声不规律，呼吸及睡眠结构紊乱，反复出现呼吸暂停及觉醒，或患者自觉憋气，晨起头痛、口干，白天嗜睡明显，记忆力减退。肾实质性高血压：发现高血压的同时伴有蛋白尿、血尿、贫血、肾功能异常等；肾动脉狭窄：进展迅速或突然加重的高血压，体检时在上腹部或背部肋脊角处可闻及血管杂音；原发性醛固酮增多症：临床特点为顽固性低钾血症和（或）高钠血症，血压中重度升高，常伴心率快、乏力、夜尿多。嗜铬细胞瘤：典型表现为阵发性血压升高伴心动过速、头痛、出汗、面色苍白。高血压可为阵发性，也可为持续性，部分患者可出现发作性低血压。库欣综合征：主要临床表现有向心性肥胖、满月脸、水牛背、高血压、糖和蛋白质代谢紊乱及骨质疏松等。

　　4、RH患者如何测量血压？

　　对于RH患者，可采用多种血压测量方法，如诊室血压测量（OBPM）、家庭血压测量（HBPM）及24小时动态血压监测（ABPM），这些方法各有优劣，因此可以互补。在OBPM的基础上，建议进行连续HBPM和ABPM排除白大衣效应、了解血压的特殊形态等（如：杓型、非杓型、超杓型、晨峰现象和清晨高血压）。家庭自测血压≥135/85mmHg可诊断为高血压。强调患者HBPM方法：建议新诊断的高血压患者连续 2周、血压波动明显的患者连续3~7天 ，早晚2次（早在晨起服药前测定，晚在晨起服药后至少12小时或睡前测定），每次测量3遍，计算最接近的2次血压的平均值。强调家庭自测血压表选择：建议采用上臂式肱动脉全自动血压表，自动血压表均应是通过欧盟、英国、美国认证的血压表。建议患者把全自动血压表带到诊室，以便检查患者的测量技术及仪器的准确性（与台式水银血压计对比）。不适宜进行HBPM的人群：情绪障碍和焦虑患者。

　　5、RH如何治疗？

　　目前，RH的治疗主要包括生活方式干预，药物治疗以及介入治疗。

　　5.1 生活方式干预

　　包括减轻体重；合理膳食；戒烟限酒，建议大多数男性每日不超过 2 杯（红酒 300 ml，啤酒 600 ml 左右），女性或较低体重的人减半；限盐，建议食盐量＜6 g/d；高纤维、低脂饮食；增加体力活动，每天进行 50% 最大耗氧量强度的有氧运动至少 30 min，且每周尽量多的天数进行体力活动；改善睡眠；注意心理调节，减轻精神压力，保持心理平衡等。

　　5.2 药物治疗

　　（1）停用任何可能干扰血压的药物，若无法停用应减至最低剂量。

　　（2）使用噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂为RH治疗的基础和首选药物之一，常用的有噻嗪类利尿剂 (如氢氯噻嗪) 和噻嗪样利尿剂（如吲达帕胺、氯噻酮）。对于潜存有慢性肾脏疾病（GFR<30 ml/min）的患者，可选用袢利尿剂代替，临床中应注意噻嗪类利尿剂的不良反应，如低血钾、高尿酸血症、影响糖脂代谢等。

　　（3）联合用药治疗。基本药物治疗应以肾素-血管紧张素系统阻断剂（RASI）+钙拮抗剂（如苯磺酸氨氯地平片）+噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主。若血压仍不能达标，可考虑加用β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂（需要评估肾功能和潜在高血钾风险）等。效果不佳还可考虑可乐定、利血平等中枢神经抑制药物联合治疗。硝酸酯类对于单纯收缩期高血压可能有效。尽量选择长效制剂或固定复方制剂，以减少给药次数和片数，增加患者依从性，并可有效控制夜间血压、晨峰血压以及清晨高血压，提供 24 h 持续降压效果。

　　（4）个体化用药。高肾素及高交感活性患者选用 RASI+β受体阻滞剂；容量增高（高盐饮食、老年北方人群）及 RAAS 低下的患者选用钙拮抗剂+利尿剂，其中对于摄盐量大的患者，在强调限盐的同时，适当增加噻嗪类利尿剂的用量；eGFR ≤ 30 ml/min•1.73m2 患者选用袢利尿剂，非透析肾功能不全，应增加钙拮抗剂剂量；肥胖患者应增加 RASI 剂量；收缩压升高的老年患者，钙拮抗剂应加量。根据患者具体情况和对药物的耐受性以及降压药物机制，选择疗效叠加、不良反应少、依从性高、最适合患者的降压方案。此外，给药时间也应根据患者的血压波动情况或 24 h 动态血压监测结果选择服药时间，或分早晚服用，以控制全天血压达标，改善预后。

　　（5）使用醛固酮拮抗剂。研究证据表明醛固酮与很多独立于血压之外的心血管疾病的发生和发展相关，如心力衰竭。螺内酯治疗 RH 时，即使醛固酮没有升高也有效，但需注意高血钾问题。RH 在常规治疗基础上再加上螺内酯。研究显示，针对接受噻嗪类利尿剂在内，3 种以上降压药物治疗而血压仍不能控制的 RH 患者，螺内酯可有效降低 RH 患者的收缩压。

　　5.3介入治疗

　　早期临床研究HTN-3去肾脏交感神经试验未能达到主要疗效终点，不禁让人怀疑肾动脉交感神经射频消融术（RDN）能否用作RH的治疗方法。但就近SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED及PADIANCE SOLO等研究再次给我们带来新的希望，证实RDN具有较好的安全性及有效性。因此，经高血压专业医师的指导或在其诊断治疗下，确定为药物控制不良的 RH，或不能耐受 4 种以上药物治疗（治疗依从性很差）且存在心血管高风险的 RH，在患者充分知情同意的基础上可考虑严格按照RDN入选标准进行治疗。但鉴于 RDN 还处于研究阶段以及我国还缺乏长期随访的结果，因此需谨慎、慎重、严格遵循操作规程，并有序地开展。

　　总结与展望

　　RH显著增加不良心血管事件，明确的诊断和有效的治疗至关重要，需要仔细甄别病因。不良的生活方式、治疗依从性差以及继发性高血压等均会导致血压难以控制。患者临床表现结合OBPM、HBPM、ABPM等多种血压测量方法可作为RH的重要诊断手段。严格的生活方式干预可改善血压，而合理、最佳、可耐受剂量的多种药物联合治疗（包括利尿剂）是控制血压的关键。其中，利尿剂、螺内酯、α－β受体阻滞剂及中枢神经拮抗剂的应用不容忽视。对于药物控制无效或依从性差的真性RH患者，介入性RDN技术可能是一种有效的治疗方法；但是，因其还处于研究阶段，需严格选择适应证，按操作规程慎重、有序开展。

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