冠脉支架的来生与今世

　　专家介绍：

　　夏茏

　　成都市第三人民医院，心内科，副主任医师

　　主要从事临床、冠心病、介入治疗等领域的研究工作。擅长心血管疾病的临床诊治，在心血管常见病、多发病及疑难病症诊治方面有较丰富的临床经验。

　　根据中国心血管病报告2017概要中指出，我国心血管疾病防治工作已经取得了初步成效，但心血管病患病率、发病率甚至死亡率均呈现逐年升高的趋势，并且稳居各类疾病发病率的首位，对人们的身体健康和生命安全构成严重威胁。自1977年，瑞士Gruentzig成功完成首列经皮冠状动脉成形术以来，为冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗开创良好条件。目前冠状动脉介入支架治疗以其微创性、安全性和有效性，在临床治疗中已得到广泛认可，是目前治疗冠状动脉狭窄疾病最重要且有效的手段，其主要是通过球囊对病变进行扩张，然后将支架植入血管狭窄区，起到疏通动脉血管的作用。然而，由于异物植入以及手术过程中不可避免地对血管造成损伤，由此造成的支架内血栓和再狭窄仍是当今亟待解决的科学难题，本来将从冠脉支架的发展历史做简单阐述。

　　金属裸支架时代

　　金属裸支架是最初的也是第一代冠脉支架，因其具有良好的生物性能，同时抗腐蚀性强，应变力不大，能改善血管的负重重塑，使靶血管再狭窄率降低，是最早应用于临床冠脉介入治疗的支架类型。其根据形状可以分为管状支架、缠绕型支架、网状支架以及模块状支架等；根据材料可以分为镍钛合金支架以及不锈钢支架等。

　　该种支架具有轴向的柔韧性，在分枝角度比较大并且弯曲迂回的冠状动脉中能够顺利通过，并且其自身的硬度能够抵抗动脉壁的弹力，在治疗的过程中能够保证血管在撑开之后不会回缩，该种支架其使用的寿命也比较长。金属型裸支架的出现是冠心病治疗中一次飞跃性的发展，将该种金属型的支架使用在较为单纯的球囊的扩张中，患者再狭窄的发生率由之前的40%～50%降低15%～25%。并在1987年的The New England Journal of Medicine杂志社上首次报道了。

　　但是随着长期的应用观察，人们发现金融裸支架在介入术治疗中容易引发血栓，造成血管再度狭窄。主要是因为金属离子与血液直接接触后，容易对血液中的凝血系统以及血小板进行激活，进而产生急性血栓。据相关数据统计显示裸支架后产生再狭窄的概率为30%~40%，目前在临床治疗中已经被基本被淘汰，但对于高出血风险，短期内需要接受其他非心脏大手术的患者，裸支架以其双抗时间短，仍具体不可替代的优势。

　　生物涂层支架及药物涂层支架

　　随着金属裸支架引起支架内在狭窄的研究越来越多，内膜持续性增生这一机制得到了广泛的认识，为了解决这一问题，为了有效防治金融离子与血液直接接触而引发血栓，研究者想到了在金属支架的表层进行镀膜，从而在支架与血管之间形成一道保护屏障，生物涂层支架孕育而生。

　　生物涂层支架又可以分为多聚物涂层支架、纤维蛋白被覆金属支架以及磷酰基胆碱涂层支架。多聚物涂层支架具有良好的弹性，对血管损伤较小，可以降低急性血栓的形成；纤维蛋白被覆金属支架有助于保持局部血管结构的完整性，明显降低再狭窄的发生，并且纤维蛋白具有水溶性和生物降解性，因此还能够作为给药载体；磷酰基胆碱涂层支架可以有效降低血栓形成以及蛋白粘附等不良反应。

　　当生物涂层支架在临床中广泛应用的时候，人们发现其虽然可以在一定程度上降低再狭窄的发生概率，但是仍然会对局部组织产生刺激进而引发炎症反应。于是人们在生物涂层支架的基础上发明了药物涂层支架（drug eluting stent，DES），二代药物支架，即在金属支架的基础上进行药物镀膜，涂抹能够进行抗凝血和抗组织细胞增生的药物。在支架植入人体之后，药物会缓慢释放出来，在保持冠状动脉畅通的同时能够对疤痕组织的生长起到良好的抑制作用。和初代的金属型裸支架相比，药物涂层的支架能够极大提高抗增生的功效，并能取得良好的抗炎作用，使患者发生炎性反应的概率降低。随着医学技术的不断进步，支架载药及对药物的控制和释放的相关技术得到不断的提高和进步，使用药物涂层的支架在对病变的血管进行机械支撑的同时能够将支架表面中的药物进行释放，从而对血管平滑肌中的细胞增生起到一定的抑制作用，并对和支架进行接触的血管壁起到一定的作用，能很好地解决血管弹性回缩的问题，并对内膜的过度增生起到一定的重塑作用。目前临床常用的药物涂层支架包括雷帕霉素涂层支架和和紫杉醇涂层支架。

　　随着药物涂层支架使用的不断推广，相关的临床研究和数据表明该种支架在使用的过程中冠心病患者病死率有提高的趋势，该种支架的安全性问题再一次引起广泛的关注。药物涂层支架本身及其聚合物涂层植入人体后会长期留存而不被吸收，进而影响到血管肉皮化，进而造成局部血栓形成及炎性反应和晚期支架贴壁不良，使晚期或极晚期血栓发生率增高，威胁患者生命安全的严重问题。因此，药物涂层支架临床应用的安全性一直是争论的问题。

　　生物可降解支架

　　药物涂层支架的药物由于最终耗尽后，会同样导致患者发生血栓，于是科研人员针对该问题发明了完全可降解支架（bioresorbable scaffold， BRS）。完全可降解支架能够在有效时间内像金属型裸支架一样对血管管腔起到支撑作用，待急性期过去之后，又能像药物涂层支架在患者体内释放相关的抗增生药物，从而预防血栓及再狭窄的发生，在完成了相关的治疗之后便可以逐渐发生降解，直到完全消失，从而有效防治出现局部炎症等不良反应，减少对患者身体的影响。可降解支架的完全吸收，没有永久性异物的干扰，使同一病变部位的多次治疗成为可能。生物可降解支架是冠心病治疗中的又一重大进展，能为冠心病患者带来更好的治疗效果。

　　现阶段可应用的生物可降解支架有可降解聚合物（包括聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚己内酯和聚羟基乙酸及它们的共聚物等）支架和可降解金属（镁合金、铁合金和锌合金等）支架。聚合物材料因X线下不显影、径向支撑强度不足、变形能力差而限制其应用。且其力学性能低于金属材料，为了提高聚乳酸支架的机械支撑力，通常需要增加支架梁的厚度，但此会影响植入效果。

　　采用可降解铁支架进行治疗，可以防范因局部炎性反应发生、血栓形成或内膜增生等不良事件而出现堵塞现象，因而具备了较好的安全性。但该支架也有不足之处，主要是降解的速度太慢，这方面还需深入研究。

　　可降解镁支架主要采用医学专用的镁合金材料来制成，与其他医用金属材料相比，镁合金具有以下优点：①生物安全性高。镁离子是细胞内阳离子，在机体新陈代谢中发挥着重要作用。②生物可降解性。镁合金在体液中容易降解。③无磁性，不会干扰CT和MRI检查。④力学性能优良。镁合金的弹性模量、拉伸强度和可塑性等力学性能均优于聚合物材料。⑤资源丰富，价格低廉。可降解镁支架完全降解的时间比可降解聚合物支架更短，大约4 h内能够完全降解。但可有容易腐蚀的缺点。因此，为了提升其抗腐蚀的性能，通常需要通过微弧氧化、增加其他元素、表面涂聚合物等方法达到抗腐蚀的目的。微弧氧化是一种主要处理可降解镁支架表面的技术，使其表面生成抗腐蚀性较强的陶瓷涂层。在可降解镁支架表面涂上聚合物涂层，能够有效降低支架的腐蚀速率，从而防止腐蚀过快。由于可降解镁支架表面处理技术不断进步，使其在未来替代传统支架材料方面具有广阔的应用前景。

　　生物可降解材料在支架方面的使用是具有划时代意义的。用一个可以完全降解的支架在预定的时间段内支撑狭窄段的血管，随后被机体完全吸收。这跟改造传统的金属支架来比，是质的飞跃。但是，可降解支架的降解时间缺乏一个确切的标准。如果降解时间过短，可能会发生弹性回缩，造成在狭窄的概率就会大大增加。若降解时间过长，支架内可能内膜增生过度，发生支架内血栓可能性也会增大。经药物涂层后的可降解支架，可以抑制内膜增生，但是药物的释放速度及持续时间跟支架的降解速度仍需寻找一个平衡点。否则可降解支架的推广仍可能受到限制。

　　关于生物可吸收支架的安全性是我们最为关注的，近来的一些研究结果并不令人满意，特别是在早期支架血栓发生率上，荟萃分析结果表明，生物可吸收支架组的支架内血栓发生率较传统的药物涂层支架明显升高。一篇Meta分析，总共纳入10510例患者，其中2159例植入药物涂层支架，8351例患者植入生物可吸收支架，研究发现，与药物涂层组患者相比，生物可吸收支架组患者的晚期支架内血栓发生率明显升高。所以生物可吸收支架虽然已在欧洲上市，但目前研究提示，生物可吸收支架可能存在晚期支架内血栓发生风险较高以及支架本身吸收不同步造成的支架“塌陷”等问题，基于此，美国FDA于2017年3月18日对雅培公司生产的可降解支架加黑框给予警告。此后，波科公司决定放弃正在进行研究的生物可吸收支架的项目。同样基于患者安全性考虑，2017年9月，生物可吸收支架的最大生产商--雅培公司宣布停止目前临床上所有可降解支架的销售，两个公司的决定无疑会给正处在探索阶段的生物可吸收支架带来巨大负面效应，生物可吸收支架的全面用于临床还有更长的路要走。

　　结束语

　　冠状动脉支架从概念的提出到制造再到实际运用经历了漫长的过程，在经济的发展和科技不断进步的背景下，冠状动脉支架技术得到不断的提高和发展，从最初的金属裸支架发展到如今的生物可降解型支架，在技术及安全性方面得到不断的突破和发展，为冠状动脉疾病的治疗带来良好的效果。但实现“介入无植入”的血管重建是人们的理想，任何新技术在探索中几乎都要经历挫折 以及其后不断完善的过程。我们对生物可降解型支架应客观看待、冷静思考，相信无论是产品本身还是操作技术以及适用病变的探索等，都有很大的改善空间。对生物可降解型支架的研发绝不仅仅是研发一款新支架，除了材料学的革新，还需要多学科合作和全面的技术探索。