关注靶向药物诱导高血压

　　专家介绍：

　　沈盛晖

　　副主任医师、医学硕士

　　浙江省立同德医院心血管科副主任

　　中国中西医结合学会心血管病专业委员会心脏康复专业组委员；中华中医药学会亚健康分会委员；浙江省医学会心血管病分会青年委员；浙江省中医药学会营养与食疗分会青年副主任委员；浙江省劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家。

　　肿瘤和心血管疾病是两种在我国高发并有高死亡率的疾病。肿瘤对于患者的心血管疾病影响除了有氧化应激引起的心脏毒性、血压变化等直接损伤外，还有治疗药物等带来的间接影响。新世纪以来，肿瘤心脏病学这一新兴学科在国际上发展迅速，从2009年国际肿瘤心脏病学会（ICOS）成立，到2016年ESC心脏肿瘤学立场声明的发布，我国越来越多的专家学者都投身于这一交叉学科的研究中。

　　近年来，针对恶性肿瘤发生、发展机制研发的新型靶向药物不断涌现，临床应用日益广泛，极大地改善了肿瘤患者的预后。其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）诱导的高血压是一种常见不良反应。我国拥有巨大的患者人群，目前国内许多省市肿瘤心脏病学门诊、MDT（多学科联合会诊）、专科病房相继出现，心血管科医师也面临着新的挑战。在日常医疗活动中，我们不得不去关注这些特殊的高血压人群，对其发生机制、特点及管理策略作一梳理。

　　1.靶向药物诱导高血压的机制

　　根据文献资料，诱导血压升高可能是多种病理生理机制综合作用的结果，以下是常见的几种机制：

　　（1）血管舒张和收缩失衡；

　　（2）周围血管抵抗；

　　（3）动脉僵硬度增加；

　　（4）微血管网络稀疏；

　　（5）氧化应激所致活性氧簇的合成增多；

　　（6）肾血流量和肾小球率过滤的减少，然后继发性的导致高血压。

　　2.靶向药物诱导高血压的定义

　　美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）公布的不良事件常用术语标准CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）中对此高血压进行了定义：血压高于140/90mmHg，或舒张压升高大于20mmHg。

表 1 靶向药物诱导高血压的 CTCAE 4.0 版分级标准

表2 靶向药物诱导高血压的危险因素

　　3.靶向药物诱导高血压的治疗

　　显然，靶向药物引起高血压的治疗重点是在减少与高血压相关的心血管并发症发病率（中风、心肌梗死，心力衰竭等）的同时保证获得理想的抗肿瘤治疗效果。迄今为止，国内外对于如何处理由此引起的高血压还没有一个针对性的临床指南出台。2012年，美国国家癌症研究所心血管并发症小组提出了一些关于处理VEGF抑制剂引起的高血压的意见：①在应用VEGF抑制剂之前综合评估那些既往心血管疾病病史及其并发症；②当基线收缩压＜140mmHg和（或）舒张压＜90mmHg时，可启动靶向药物治疗，在治疗的第一个周期积极的监测并评估患者的血压，应每周监测血压，继而每2～3周监测，如果发现血压升高，立即开始治疗，如血压未得到控制，考虑减少靶向药物剂量或中断治疗。③积极的处理高血压及一些心血管毒性反应的早期症状。当收缩压＞140mmHg和（或）舒张压＞90mmHg，首先应进行降压治疗，如血压未得到控制，则暂不启动靶向药物治疗方案；如血压得到有效控制，则开始靶向药物治疗，但在治疗过程中需密切监测血压。

　　基于国内的《中国高血压防治指南2018年修订版》，一般高血压患者应降至<140/90 mmHg（Ⅰ，A）；能耐受和部分高危及以上的患者可进一步降低至<130/80 mmHg（Ⅰ，A）；65～79岁的老年人，首先应降至<150/90 mmHg，如能耐受，可进一步降至<140/90 mmHg（Ⅱa，B）；≥80岁的老年人应降至<150/90 mmHg（Ⅱa，B），此外针对合并脑血管病、冠心病、一般糖尿病、慢性肾脏病、心力衰竭患者的降压目标，可以参照指南。抗高血压治疗的常用药物包括ACEI、ARB、CCB、β受体拮抗剂及利尿剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。

　　目前没有临床证据显示哪种降压药物对靶向药物诱导高血压的治疗效果明显优于其他类型，各种药物均有其优缺点和适应证。所以在遵循五大类降压药特殊适应证和禁忌证选择优先应用的降压药物，具体的选择主要由患者的个体差异及合并症的情况所决定。

　　血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）对合并蛋白尿的患者是很好的选择，当两种降压药物联用时应该有一种肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂。在某些特殊情况下，如在转移性肾细胞癌患者中，RAS抑制剂显示出降压外的抗肿瘤效应。另外需要注意的是，当联用培美曲塞这类主要影响肾小球滤过率药物时需慎用ACEI或ARB，因可能会升高前者的血药浓度。因此，RAS抑制剂在此类特殊情况下的选择应根据患者的具体情况决定。

　　β受体阻滞剂在国内仍然是一线降压药物，对于靶向药物引起高血压，根据文献，奈必洛尔具有增强NO信号通路的作用，可能更具有应用价值；此外，具有血管扩张作用的卡维地洛也可列入考虑范围。

　　二氢砒啶类钙离子通道阻滞剂因其缓解血管平滑肌收缩作用往往能够获得较理想的降压效果，它能够显著缓解由VEGF抑制剂引起的NO释放减少和内皮素1（ET－1）激活而导致的高度血管收缩。但有体外实验中显示，硝苯地平能够促进VEGF配体的产生而起到促进血管生成作用，因而此类药物的应用还需谨慎。非二氢砒啶类钙通道阻滞剂如维拉帕米、地尔硫卓通常不被用于控制VEGF抑制剂所引起的高血压，因其能够抑制CTP3A4同工酶在肝脏的活性，而VEGF抑制剂通常被细胞色素P450(尤其是CTP3A4)代谢，非二氢砒啶类钙通道阻滞剂会影响VEGF抑制剂的代谢导致其血浆浓度升高。

　　噻嗪类利尿剂作为一线抗高血压药物被广泛应用于高血压的治疗，但与CCB、ACEI/ARB相比，噻嗪类利尿剂效果不理想，不太推荐作为首选药物。应用凡德他尼、卡博替尼、舒尼替尼等明显延长QT间期药物时应慎用利尿剂，因为这些药物均可不同程度地延长QT间期，增加恶性心律失常的风险。

　　靶向药物诱导的难治性高血压，可考虑选择长效硝酸酯类药物。推测其降压机制与NO的产生有关，硝酸酯类药物补充了由VEGF信号通路抑制所引起的NO减少。有学者预测未来硝酸酯类药物治疗VEGF抑制剂诱导难治性高血压的研究将会成为热点。

　　靶向药物越来越多地应用于各种晚期实体肿瘤的治疗，不可否认，其心血管不良反应尤其是高血压是影响其发展和临床疗效的重要因素，显然有效的控制高血压是避免致命性心血管不良事件发生的重要手段。目前还没有针对性的指南关于如何有效的监测并控制高血压的发展，但在抗血管生成治疗药物应用前充分的评估风险、应用时积极地监测血压、及时的抗高血压治疗能够避免严重心血管并发症的发生并改善患者的预后。

　　在临床实践中，我们更要重视癌症患者潜在的焦虑、睡眠障碍，注意调整患者生活方式。考虑到抗肿瘤治疗对医患双方的紧迫性，与一般高血压人群相比，宜较早启动降压药物治疗和联合治疗方案，不必等到几周生活方式调整或单药充分起效后，此外因努力寻找血压与抗肿瘤药物剂量之间的平衡点，还应注意询问有无联合应用非甾体类药物，及时调整镇痛药物及剂量。

　　相信充分的理解靶向药物导致高血压的病理生理机制、高血压发生的相关危险因素及具体药物的特性有助于我们更好地处理这一临床并发症。