降脂治疗的发展：LDL-C 越低越好吗

　　专家介绍：

　　张妍

　　医学博士，教授，主任医师，硕士研究生导师。

　　中华医学会全科医学分会全国青年委员，国家心血管内科专科医师准入考试面试考官，北京市自然基金评委，辽宁省新型农村合作医疗委员会专家，《UpToDate》杂志临床顾问，《中国医学论坛报》特约审稿人。曾留学德国柏林洪堡大学Charite医学院。多年来主要从事冠心病、高血压发病机理的基础研究及临床诊治工作。主持国家级和省科研课题多项。研究方向为肥厚及缺血性心肌病相关代谢基因异常及调控机制，心脏介入相关并发症临床干预及冠心病的强化靶向治疗。

　　冠心病是现代工业社会致死性和致残性最高的疾病之一，目前仍无根本有效的治疗措施。所以，预防危险因素成为了行之有效的治疗策略，并取得了显著成果，甚至逆转了冠心病的死亡率增高趋势。其中，血脂异常的干预是最重要的目标之一。

　　脂质在血浆中以脂蛋白形式转运，脂蛋白复合物的核心是胆固醇脂和甘油三酯。各种脂蛋白对产生粥样硬化的危险程度不同，富含甘油三酯的脂蛋白、乳糜微粒和极低密度脂蛋白，被认为不具有致粥样硬化的作用；LDL是极低密度脂蛋白的代谢终末产物，LDL和脂蛋白（a）的致粥样硬化作用已经明确，LDL-C是动脉粥样硬化斑块形成的主要原因之一。

　　实际上，人类认识到这一危险因素并开始重视以及治疗的历史并不长。早期降脂一级预防试验开始于1960－1990，如Oslo，WHO，Upjohn，LRC-CPPT，HHS等实验，观察了患有高胆固醇血症的患者，控制饮食/戒烟，应用早期的降脂药物如安妥明、消胆胺、吉非罗齐等对总胆固醇水平和冠心病事件的影响，研究显示，降低LDL-C可以使患者获益，在LDL降低幅度超过25%的患者亚组中，非致死性心肌梗死和冠心病死亡人数减少64%。虽然这些手段因为胃肠道反应和药品难吃等副作用原因现在已经很少用了，但是它们的意义无法抹杀，即明确了LDL-C与心血管事件的关系。

　　与此同期，研究者还进行了二级预防实验，如冠状动脉药物干预方案研究，家族性粥样硬化治疗研究（FATS），Stockholm研究和手术方法控制高脂血症的研究（POSCH）（回肠部分切除术）等，实验显示，最大降低心脏事件达35%，进一步说明了LDL-C与冠心病的关系。

　　1994年，第一项他汀的临床试验结果发表，即斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S），这是冠心病防治史上具有里程碑意义的事件。不但证实冠心病降低胆固醇带来的巨大获益，而且专门观察了降脂治疗对非心血管事件的影响。研究结果显示，对于平均基线 LDL-C水平188mg/dl的4444例35-60岁的患心绞痛或心肌梗死的冠心病患者，应用辛伐他汀20-40mg/天，平均随访5年，与安慰剂对照组相比较，可以降低LDL-C水平35%，降低心血管病死亡达42%，降低全因死亡达30%；4S研究另一个重要的成就在于，专门研究了非心血管死亡和总死亡的发生情况，并未发现降脂引起癌症、自杀和创伤的增加以及总死亡的增加，相反，降脂治疗使总死亡降低，这一结论结束了长期以来人们对于降脂安全性的争议。

　　随后进行的苏格兰西部冠心病干预（WOSCOPS）研究，观察了6595名45-64岁无心肌梗死病史的男性，随机分为普伐他汀40mg/天或安慰剂组，结果显示，与安慰剂组比较，普伐他汀组主要观察终点非致死性心肌梗死和冠心病死亡减少31%。其后CARE、 LIPID 、 AFCAPS/TexCAPS实验，观察了胆固醇水平不高的冠心病患者降血脂治疗对血脂和冠心病事件的影响。这5项临床试验也成为了冠心病防治史上具有里程碑意义的５项大规模临床试验。由此2001年 NCEP ATPIII提出，降低LDL-C是 冠心病降脂治疗的首要目标，而他汀类药物成为了降低胆固醇的首选用药。

　　此后，人们在降低血脂领域的研究越来越深入，如积极降脂进一步降低终点事件研究(IDEAL) 研究，这是在斯堪的纳维亚和荷兰进行的一项前瞻性、随机、多中心、开放、盲终点研究，入选8888例既往有急性心梗病史的患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d的强化降脂或辛伐他汀20mg/d的常规降脂治疗。该研究的患者入选标准及设计与TNT研究基本相同，主要终点及次要终点的选择也基本一致，旨在验证对既往有心梗病史患者，强化降低LDL-C的治疗能否较常规调脂治疗进一步降低心血管疾病风险。平均随访4.8年，发现强化调脂（阿托伐他80mg）组与常规调脂（辛伐他汀20mg）组主要终点（主要冠脉事件，包括冠脉原因死亡、非致死性急性心梗或复苏成功的心脏骤停）发生率呈降低趋势，但未达到统计学差异。在非致死性MI、所有冠脉事件、所有心血管事件和血管重建术等其他终点方面强化降脂治疗优于标准治疗。2004年发表了NCEP ATPIII补充报告，提出了降脂的新目标，即对于冠心病极高危患者，LDL-C＜70mg/dl；而对于冠心病高危或中高危患者LDL-C水平要降低基线水平的30%～40%。基于上述各项研究，他汀类药物在抗动脉粥样硬化中的地位也逐渐得到肯定。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，已建立起了日益庞大的他汀家族。他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，从而减少胆固醇合成，因此早期是作为一种降脂药为人们所熟知的。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀20mg调脂治疗在降低LDL－C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。 早期的研究，如4S、WOSCOPS、CARE等都是与安慰剂相比，证实他汀可以降低死亡率和心血管事件发生率。其后的研究，尤其是关于阿托伐他汀的研究针对特定的高危人群，将他汀的使用范围不断拓宽；同时，这些研究中不仅与安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照。在此基础上，2005年完成的TNT和IDEAL研究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持了强化治疗的概念。而2006年发表的SPARCL研究，首次专门针对无心脏病史的卒中患者，证实了他汀在卒中二级预防中的作用，而SPARCL也真正成为了2006年的“明亮之星”，荣膺2006年AHA十大新闻之首。

　　无论如何，直到现在，人类仍未找到胆固醇降低的阈值，LDL-C是冠心病发生的必备条件，因此人们主张LDL-C低一些，好一些。那么，事实是否如此呢？医学人员进行了进一步的探索。

　　IMPROVE-IT 研究共纳入了 18000 例稳定型急性冠脉综合征患者，平均年龄64岁，女性约占四分之一，基线平均 LDL–C 水平位 95mg/dL。随机分组40mg辛伐他汀单药治疗组或10mg依折麦布与 40mg 辛伐他汀联合治疗组。研究期间，LDL-C 水平高于 79mg/ mg/dl 患者的辛伐他汀剂量将逐渐加量至 80mg，中位随访时间6年；结果证明，LDL-C低于1.4mmol/L安全有效，在更低的LDL-C水平下（53.7mg/ mg/dl与69.5mg/dl之间），LDL-C降幅与心血管获益的线性关系仍然延续，降低了全因死亡、主要冠脉事件和非致死性卒中复合终点的发生率（38.7% vs 40.3%)（危险比0.948，p=0.034）。在此研究中，初治患者中（本研究中大约占2/3），平均基线LDL-C为101 mg/ mg/dl。

　　在入组时既往接受过降脂治疗的患者中，平均基线LDL-C为80mg/ mg/dl。10mg依折麦布与40mg辛伐他汀联合治疗组的平均低密度脂蛋白胆固醇水平为53mg/dl，辛伐他汀组为70mg/dl，组间差异为17mg/dl。FOURIER 研究是他汀联合PCSK-9抑制剂治疗的临床实验， LDL-C由2.38mmol/L降至38 mg/dL（ 0.78mmol/L），主要复合终点事件、MACE事件发生率进一步降低15-20%。这些大型临床试验结果的发表，为血脂异常的管理和预防提供了新信息，那就是LDL-C降的越低，ASCVD事件风险下降越显著。

　　在2019新发布的ESC血脂指南和中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议中指出，LDL及其他含有载脂蛋白B（Apo B ）脂蛋白胆固醇在动脉壁内的蓄积可诱发复杂的炎症反应，是导致动脉粥样硬化斑块形成的始动环节，推荐LDL-C为调脂治疗主要干预靶点。此外，专家建议还提出了一个新概念，即“超高危人群”，比“极高危人群”风险更高的群体，包括：

　　（1）复发的ASCVD事件

　　（2）冠状动脉多支血管病变

　　（3）近期ACS

　　（4）心、脑或外周多血管床动脉粥样硬化性血管疾病

　　（5）LDL-C≥4.9mmol/L (190mg/dl)

　　（6）糖尿病。

　　这一概念的提出为临床医生选择适合强化治疗人群提供了决策依据。指南建议，对于“超高危人群”，LDL-C＜1.4mmol/L (55mg/dl)。指南强调了生活方式的改善的重要性，建议在干预生活方式的前提下仍不达标的患者，应用降血脂药物。他汀类药物仍是药物治疗的基础，在他汀药物无法达标或因为某些原因不能应用他汀的情况下，可以应用胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、CETP抑制剂、贝特类药物、胆酸螯合剂、烟酸、Lomitapide、Mipomersen等药物。

ESC推荐降脂治疗强度表

　　综上所述，在各种血脂异常中，高胆固醇血症与冠心病危险增高的相关性最为明确，特别是LDL-C所带来的胆固醇浓度增高，因为LDL含有血液中胆固醇总量约70%。所以，是否胆固醇以及LDL-C水平越低越好，也就是所谓的“降脂无下限”呢？首先，我们来回顾一下胆固醇的作用，主要有三个方面：

　　（1）胆固醇人体组织细胞不可或缺的物质

　　（2）是细胞膜结构的重要组分

　　（3）是合成胆汁酸、维生素D及甾体激素的关键底物。胆固醇过低会造成细胞膜稳定性减弱，弹性降低，血管脆性增加 ；此外，类固醇激素合成减少，对三大物质代谢、应激反应、免疫功能、性激素合成均有重要影响 。

　　有流行病学研究发现，胆固醇浓度低的人群中死亡率增高。前面提到的一些早期降脂研究也发现，胆固醇浓度降低后，尽管冠心病死亡率降低，但由于非心脏疾病死亡率升高，总死亡率无降低。美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告对无糖尿病患者起始他汀治疗的推荐

　　（1） 评估糖尿病和CVD风险，在那些糖尿病风险增高的患者中，考虑在他汀治疗前检测快速血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）

　　（2） 强调在他汀治疗前和治疗过程中维持体重、饮食和体育活动的重要性，以降低糖尿病风险，同时也降低CVD风险。每次随访都在标准情况下（禁食、无外套，不穿鞋）测体重，考虑测量腰围

　　（3） 如果在治疗中出现糖尿病，根据患者情况考虑减轻体重和降糖药治疗，以控制血糖和HbA1C。酌情考虑提供饮食和行为咨询。

　　另外，他汀对泌尿系统相关疾病应用，指南建议

　　（1）启动治疗前评价肾功能，但在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定

　　（2）他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量

　　（3）他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况考虑剂量调整。

　　（4）慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。与中等剂量他汀相比，大剂量他汀可以减少ACS患者的总死亡率，但不能降低稳定性冠心病患者的总死亡率。

　　总之，血脂下降程度与临床获益呈曲线关系并非单纯线性关系，LDL-C只是造成动脉粥样硬化的原因之一，HDL-C过低，高甘油三酯血症，以及遗传、年龄、不良嗜好、肥胖和超重、不良饮食习惯、饮酒血压血糖控制不佳、心理环境因素均会对心血管事件造成不利影响。

　　所以2019ESC血脂防治指南建议，对于超高危人群，LDL-C要降低基线水平≥50%及LDL-C目标＜1.4mmol/L，在极高危无论是否合并家族性高脂血症患者的一级预防也推荐上述LDL-C目标水平。对于2年内二次发作ASCVD的患者，他汀为基础的治疗要达到最大耐受剂量，LDL-C目标可以＜1.0mmol/L。

　　同时，指南指出，为了达到LDL-C目标水平，对于特定危险水平的人群，强效他汀要达到最大耐受剂量，如果仍无法达标，建议合并伊折麦布。所以，降脂治疗任重道远，他汀药物是基石，不能单纯追求所谓“降脂无下限”，科学的说法应该是，在一定范围内LDL-C低一些更好，而不是越低越好。