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利伐沙班监测,PT/INR还有用武之地吗?

2019-10-11 00:30:45医脉通A+


  近几年,非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂(NOAC, 亦称新型口服抗凝药)的“江湖地位”逐渐攀升,关于NOAC与传统口服抗凝药华法林的大型RCT研究不断涌现,在房颤、深静脉血栓,甚至冠心病等诸多领域,NOAC一路高歌,大有取代华法林之势。然而,目前临床上在NOAC使用的监测方面无统一的指标和共识,这已成为判断出血风险的难点所在。

  传统抗凝药与NOAC的区别

  为理解传统口服抗凝药与NOAC的区别,需要追溯到复杂的凝血瀑布学说,如图1所示。传统口服抗凝药华法林从灭鼠药起家,应用已半个多世纪,其药理作用在于抑制维生素K依赖性凝血因子——II、VII、IX、X的合成而发挥抗凝作用。除了药物本身代谢因素外,由于华法林拮抗的凝血因子多,影响因素更为复杂。在半个多世纪的应用中,人们对其代谢基因、影响因素及凝血监测指标的研究已十分透彻。目前,对于大多数疾病,应用华法林抗凝时推荐国际标准化比值(International Normalized Ratio, INR)控制在2-3之间,以达到最大的抗凝获益及可接受的出血风险。为达到目标INR,患者需频繁监测及调整药物剂量。

  NOAC的出现顺应了当前精准医学的理念,原因在于它们只作用于凝血共同通路的一个凝血因子。如直接凝血酶抑制剂(达比加群)特异性拮抗IIa因子的作用,而直接Xa因子抑制剂(包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班)特异性拮抗Xa因子的作用。正因为作用位点特异,所以目前NOAC的应用剂量相对固定,根据年龄、体重、肾功能等因素在不同患者间剂量可能稍有不同,但在同一患者中若上述指标无变化则剂量固定。

  PT与INR,有何异同?

  凝血酶原时间(Prothrombin time, PT)是检测外源性凝血途径的常用指标,其检测原理是在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织凝血活酶(Thromboplastin)和钙离子,检测血浆凝固的时间。由于世界各地用于检测PT的试剂千差万别,导致同一患者的PT检测结果存在差异。为了消除试剂差异带来的影响,1982年世界卫生组织(WHO)要求统一采用INR进行治疗效果的判断,计算公式如下:

  INR=[样品的PT值/正常人的PT值]ISI

    注:ISI即国际敏感指数(International Sensitivity Index),不同的试剂具有不同的ISI值。

  服用利伐沙班,监测PT/INR有用吗?

  NOAC拮抗凝血瀑布中单一的凝血因子,显然应用NOAC患者的常规凝血检查也会出现不同程度的异常。然而这些常规检测指标的异常值如何解读,目前尚无相关共识。对于利伐沙班来说,临床及科研中可用于监测其抗凝效果的手段包括抗Xa因子活性测定及高效液相色谱(High-performance liquid chromatography, HPLC)等。由于技术和资金的限制,这些检测方法在普通医院难以常规开展。那么,常规凝血指标是否有用武之地呢?近期,来自韩国的一项研究或许能给我们带来些许启示。

  该研究步骤大致如下:

  (1)利用健康受试者和利伐沙班建立不同血药浓度(0~1000 ng/ml)的样品,以模拟患者服用不同剂量药物的血药浓度;

  (2)应用三种不同的凝血活酶(Thromborel S、Recombiplastin 2G、Neoplastin CI-plus)进行PT/INR检测实验,获得利伐沙班调整的敏感指数(Rivaroxaban-adjusted sensitivity index , SI-rivaroxaban);

  (3)将不同凝血活酶检测的SI-rivaroxaban与华法林检测的国际敏感指数(Warfarin-adjusted international sensitivity index , ISI-warfarin)进行对比,结果显示二者之间应用Recombiplastin 2G时无显著差异。

    (4)将利伐沙班所测INR值与抗Xa浓度进行相关分析,结果提示二者具有较强的相关性,相关系数可达0.97~0.99。因此,建立实验室独特的SI-rivaroxaban可为利伐沙班的监测提供经济而有效的手段。

  总结

  目前尚无统一的试剂和参考标准用于NOAC的检测。上述研究仅仅是单中心的数据,缺乏大规模RCT的证据评估方法的有效性。但该研究为我们提供了一定的启示,在检测手段有限的情况下,或许我们稔熟于心的检测指标一样可以大有作为。



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