利伐沙班监测，PT/INR还有用武之地吗？

　　近几年，非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOAC， 亦称新型口服抗凝药）的“江湖地位”逐渐攀升，关于NOAC与传统口服抗凝药华法林的大型RCT研究不断涌现，在房颤、深静脉血栓，甚至冠心病等诸多领域，NOAC一路高歌，大有取代华法林之势。然而，目前临床上在NOAC使用的监测方面无统一的指标和共识，这已成为判断出血风险的难点所在。

　　传统抗凝药与NOAC的区别

　　为理解传统口服抗凝药与NOAC的区别，需要追溯到复杂的凝血瀑布学说，如图1所示。传统口服抗凝药华法林从灭鼠药起家，应用已半个多世纪，其药理作用在于抑制维生素K依赖性凝血因子——II、VII、IX、X的合成而发挥抗凝作用。除了药物本身代谢因素外，由于华法林拮抗的凝血因子多，影响因素更为复杂。在半个多世纪的应用中，人们对其代谢基因、影响因素及凝血监测指标的研究已十分透彻。目前，对于大多数疾病，应用华法林抗凝时推荐国际标准化比值（International Normalized Ratio， INR）控制在2-3之间，以达到最大的抗凝获益及可接受的出血风险。为达到目标INR，患者需频繁监测及调整药物剂量。

　　NOAC的出现顺应了当前精准医学的理念，原因在于它们只作用于凝血共同通路的一个凝血因子。如直接凝血酶抑制剂（达比加群）特异性拮抗IIa因子的作用，而直接Xa因子抑制剂（包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）特异性拮抗Xa因子的作用。正因为作用位点特异，所以目前NOAC的应用剂量相对固定，根据年龄、体重、肾功能等因素在不同患者间剂量可能稍有不同，但在同一患者中若上述指标无变化则剂量固定。

　　PT与INR，有何异同？

　　凝血酶原时间（Prothrombin time， PT）是检测外源性凝血途径的常用指标，其检测原理是在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织凝血活酶（Thromboplastin）和钙离子，检测血浆凝固的时间。由于世界各地用于检测PT的试剂千差万别，导致同一患者的PT检测结果存在差异。为了消除试剂差异带来的影响，1982年世界卫生组织（WHO）要求统一采用INR进行治疗效果的判断，计算公式如下：

　　INR=[样品的PT值/正常人的PT值]ISI

　　  注：ISI即国际敏感指数（International Sensitivity Index），不同的试剂具有不同的ISI值。

　　服用利伐沙班，监测PT/INR有用吗？

　　NOAC拮抗凝血瀑布中单一的凝血因子，显然应用NOAC患者的常规凝血检查也会出现不同程度的异常。然而这些常规检测指标的异常值如何解读，目前尚无相关共识。对于利伐沙班来说，临床及科研中可用于监测其抗凝效果的手段包括抗Xa因子活性测定及高效液相色谱（High-performance liquid chromatography， HPLC）等。由于技术和资金的限制，这些检测方法在普通医院难以常规开展。那么，常规凝血指标是否有用武之地呢？近期，来自韩国的一项研究或许能给我们带来些许启示。

　　该研究步骤大致如下：

　　（1）利用健康受试者和利伐沙班建立不同血药浓度（0~1000 ng/ml）的样品，以模拟患者服用不同剂量药物的血药浓度；

　　（2）应用三种不同的凝血活酶（Thromborel S、Recombiplastin 2G、Neoplastin CI-plus）进行PT/INR检测实验，获得利伐沙班调整的敏感指数（Rivaroxaban-adjusted sensitivity index ， SI-rivaroxaban）;

　　（3）将不同凝血活酶检测的SI-rivaroxaban与华法林检测的国际敏感指数（Warfarin-adjusted international sensitivity index ， ISI-warfarin）进行对比，结果显示二者之间应用Recombiplastin 2G时无显著差异。

　　  （4）将利伐沙班所测INR值与抗Xa浓度进行相关分析，结果提示二者具有较强的相关性，相关系数可达0.97~0.99。因此，建立实验室独特的SI-rivaroxaban可为利伐沙班的监测提供经济而有效的手段。

　　总结

　　目前尚无统一的试剂和参考标准用于NOAC的检测。上述研究仅仅是单中心的数据，缺乏大规模RCT的证据评估方法的有效性。但该研究为我们提供了一定的启示，在检测手段有限的情况下，或许我们稔熟于心的检测指标一样可以大有作为。