Lp(a)是否应被关注，你还在质疑吗，这篇文章告诉你

　　目前，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗靶点不断下降，载脂蛋白B和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等替代靶点出现。传统来讲，HDL-C被认为是好胆固醇，但这并未进行严格的验证。鉴于目前不断变化的胆固醇理念，我们是否应该重视脂蛋白(a)[Lp(a)]？

　　1963年，Lp(a)首次被发现，但与LDL-C、HDL-C和甘油三酯等其他胆固醇成分相比，其并未受到关注；且Lp(a)水平升高在全世界范围内相当普遍，约1/5的成人Lp(a)水平升高。

　　什么是Lp(a)？

　　Lp(a)是一种低密度脂蛋白（LDL），但其较一般LDL的颗粒稍大，且包含两个载脂蛋白A分子和一个载脂蛋白B分子。目前，其在心血管疾病发病机制中的作用尚不明确，或可通过多种机制发挥作用。Lp(a)在结构上类似于血纤维蛋白溶酶原，因此可作为竞争性的纤维蛋白溶解抑制剂。然而，它也可能直接导致粥样斑块形成和主动脉瓣钙化。另外，来自麦吉尔大学健康中心的George Thanassoulis医学博士认为，Lp(a)是动脉粥样硬化微粒的第二个来源。

　　实际上，将Lp(a)与心血管疾病的发展相联系的数据并不缺乏。2009年发表的荟萃分析试验（12万）发现，Lp(a)水平升高与心血管疾病显著相关，心血管风险从30 mg/dl开始升高，此后急剧上升。另一项包含已确诊心血管疾病患者的荟萃分析同样显示了相似的结果。研究显示，在进行他汀治疗的患者中，从Lp(a)水平为30 mg/dl或50 mg/dl开始，患者的心血管事件发生率显著上升。

　　Lp(a)水平升高与心血管事件：因果关系 or 风险标志物？

　　显然，Lp(a)水平高的个体患心血管疾病的风险增加，但这并不能解释Lp(a)与心血管疾病是因果关系，还是仅为风险增加的生物标志物。

　　孟德尔随机试验或可区分这些可能性，他利用了一种特别有用的遗传特性。在受孕时，胚胎可能同等程度的接受等位基因A或等位基因B，这基本上模拟了随机临床对照试验的随机分配。

　　只要所讨论的基因不具有多效性（即它不影响重要的混杂因素，如血压或糖尿病风险），则具有等位基因A或等位基因B的人在其他方面应该相似。因此，这两组受试者间的任何结果差异均可归因于他们的遗传差异。

　　然而，Lp(a)仅为一种危险因素，因为Lp(a)水平在很大程度上由Lp(a)基因的多态性决定。两项研究表明，基因所致的Lp(a)水平升高与心血管事件风险增加相关，并强烈支持Lp(a)水平升高是心血管发病机制的原因。相似的基因研究同样表明，基因所致的Lp(a)水平升高与主动脉瓣疾病相关。全基因组相关的研究首次发现，Lp(a)与主动脉狭窄和主动脉瓣置换相关。随后的影像学研究证实，Lp(a)水平高与主动脉瓣狭窄恶化相关。这些研究均表明Lp(a)水平高与心血管疾病具有直接的因果关系。

　　Lp(a)水平高时，该如何处理？

　　目前，尚未运用Lp(a)水平进行风险预测。尽管有证据表明高的Lp(a)水平可增加心血管风险，但尚没有证据表明降低Lp(a)水平可降低心血管风险。Thanassoulis 博士指出，其会积极地控制Lp(a)水平升高患者的风险因素，包括生活方式治疗和降低血脂。

　　有证据显示，控制风险因素可能使患者受益。一项研究表明，降低LDL-C可降低Lp(a)升高所带了超额风险，表明积极降低LDL-C水平有助于缓和Lp(a) 所带来的风险。

　　另一项女性健康研究（低剂量阿司匹林的随机试验）显示，风险等位基因携带者可在降低心血管疾病方面显著获益（HR=0.44），非携带者则没有。最新证据质疑常规应用阿司匹林进行一级预防的获益，而Lp(a)或可确定最可能获益的高危患者。

　　然而，降低Lp(a)本身的价值尚未被证实，且并没有太多的方法可降低Lp(a)水平。他汀类药物和伊折麦布均对Lp(a)无显著影响。苯扎贝特是唯一的一种可降低Lp(a)的贝特类药物，但在美国尚未批准使用。FDA批准了烟酸可用于降低Lp(a)水平。但AIM-HIGH和HPS2-RIGHT试验均未显示烟酸可使患者的心血管获益。

　　AIM-HIGH试验显示，烟酸并不增加患者的死亡率。HPS2-RIGHT试验的再分析显示，患者危险性的增加或与拉罗皮兰抗冲洗剂相关，而非烟酸本身所致。此外，这两项试验中均包含普通患者，而非Lp(a)水平升高的患者。因此，烟酸能否在Lp(a)水平升高的患者中获益尚需进一步观察。

　　激素疗法？

　　雌激素替代疗法或为另一种可能降低Lp(a)水平的治疗方法。雌激素可降低37%的Lp(a)水平，且至少在绝经后妇女中有效。但是与烟酸类似，激素疗法并非常规疗法。女性健康倡议试验的负面结果导致了激素治疗发生了较大的变化，乳腺癌、卒中或肺栓塞风险增加的可能性或使临床医生和患者畏惧其使用。尽管如此，一项针对高Lp(a)女性的试验提示，若雌激素可降低患者风险，则或使医生重新对这种药物感兴趣。

　　此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂或有助于降低Lp(a)水平。荟萃分析表明，其降低了约26%的Lp(a)水平。FOURIER试验的事后分析表明，Lp(a)水平降低可使患者获益。

　　最后，反义寡核苷酸与编码Lp(a)的mRNA结合的新型药物正在研发中。初步研究表明，其可降低Lp(a)水平。关于其可否降低心血管风险的研究结果将于明年发布，我们拭目以待。

　　关注 or 不关注Lp(a)？

　　强有力的证据表明，Lp(a)是心血管疾病和主动脉狭窄的病因，因此应该关注Lp(a)。但是如何处理Lp(a)又是另外一个问题。科学声明建议，应对早发心血管疾病且无其他风险因素的患者进行筛查。随着新型治疗方法的临近，Thanassoulis博士认为，应在越来越多的患者中筛查Lp(a)水平。他认为，这种测试相对比较便宜，且Lp(a)水平由基因决定，若不治疗不会随时间推移发生较大变化，患者可进行检测。

　　对于高危患者，似乎可进行积极的治疗。但目前缺乏Lp(a)水平降低的治疗数据，且无针对Lp(a)水平降低而批准的药物。未来几年，或有相关数据发布，我们拭目以待。