降脂治疗，除了PCSK9抑制剂还有哪些新药和方法？

　　随着2018年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）胆固醇管理指南的发布，大家对血脂和风险因素个体化管理的热情日益高涨。有几种降脂药，如他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂，已证明可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。他汀类药物经历了一次重大的范式转变，从最初用于降低家族性高胆固醇血症（FH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），到调节一般人群的ASCVD风险和一级预防。

　　几乎三分之一的美国人服用他汀类药物；然而，高达15%的患者报告他们对第一次处方的他汀类药物不耐受。此外，大约一半被处方他汀类药物的患者在使用两年后LDL-C的降低幅度并不理想（> 40%）。在许多患者中，尽管改善了生活方式并使用这些药物进行治疗，但ASCVD风险仍然居高不下。因此必须研究新的治疗方法，以减少心血管残余风险。本文重点介绍除PCSK9抑制剂以外的新型降脂药物。

　　FH患者的早发CVD风险较高。FH可以通过多种机制进行干预。目前，国际动脉粥样硬化学会（IAS）指南建议，改善生活方式和饮食，同时使用高强度他汀类药物+依折麦布作为一线治疗方案。在杂合子FH患者中，他汀类药物单药治疗已被证明可降低44%的冠状动脉疾病（CAD）和死亡风险。其他研究已经证实，大剂量他汀类药物联合依折麦布可减少这些患者的心血管事件。如果LDL-C未达标或降低＜50%，根据IAS指南，基于费用和可用性，加用烟酸、胆汁酸螯合剂或PCSK-9抑制剂。值得注意的是，这些建议与ACC/AHA指南有冲突，在ACC/AHA指南中，PCSK9抑制剂要优于烟酸或胆汁酸螯合剂。据报道，在使用他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗的FH患者中，80%患者的LDL-C达标。如果LDL-C仍未达标或降低<50%，则可考虑进行血浆分离（apheresis），使用洛美他派（lomitapide）或米泊美生（mipomersen）。

　　洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）的抑制剂，MTP负责组装含有apoB的脂蛋白。 MTP抑制剂可降低缺乏功能性LDL受体的FH患者的apoB水平。米泊美生是一种与apoB mRNA互补的反义寡核苷酸，从而抑制apo-B100，也用于FH的治疗。ATP柠檬酸裂解酶（ACL）在胆固醇合成中起作用，抑制ACL可减少胆固醇合成。新型药物Bempedoic acid通过抑制ACL和激活AMP来降低LDL-C。基因治疗法也正在开发中。

　　甘油三酯（TG）也与ASCVD风险有关。然而，有人认为TG本身并不直接导致斑块形成，而是极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒、残余物和中间密度脂蛋白（IDL）在斑块形成中发挥了最强作用。TG和残余颗粒相互作用，增加动脉粥样硬化形成。高甘油三酯血症既可能源于单基因疾病（家族性乳糜微粒血症综合征，FCS），也可能是继发性表现。继发性高甘油三酯血症患者的ASCVD风险似乎比单基因乳糜微粒血症更高。他汀类药物已被用于治疗高甘油三酯血症，烟酸、贝特类和omega-3脂肪酸被推荐用于治疗高甘油三酯血症。

　　REDUCE-IT研究显示，Vascepa（高剂量二十碳五烯酸乙酯，ω-3脂肪酸）可降低患有CVD或有CVD风险，以及使用他汀类药物且LDL-C控制良好的患者的甘油三酯水平及心血管事件和死亡风险。使用Vascepa和使用安慰剂患者的主要复合终点发生率分别为17.2%和22%，绝对风险降低了4.8%。有几种用于治疗高甘油三酯血症的新药已经进行了试验，包括载脂蛋白C-III（apo C-III）抑制剂和脂蛋白脂酶（LPL）基因治疗（图1）。Apo C-III存在于乳糜微粒和VLDL上，通过抑制LPL活性来干扰甘油三酯的清除。

　　Volanesorsen是一种反义寡核苷酸，可抑制Apo-CIII mRNA的翻译，从而降低甘油三酯。由于有一定的血小板减少症风险，Volanesorsen用于FCS和难治性高甘油三酯血症未能获得FDA的最终批准。高甘油三酯血症的其他靶点包括apoCII、apoA-V和ANGPTL4。

　　虽然HDL-C是心血管事件风险的反向预测因子，但人类遗传学研究未能显示HDL-C和ASCVD风险之间存在类似于LDL的因果关系。换句话说，没有证据表明在人类中提高HDL-C可以降低ASCVD事件的风险。

　　胆固醇酯转运蛋白（CETP）可以将胆固醇酯从非致动脉粥样硬化的HDL转移至潜在致动脉粥样硬化的非HDL。虽然早期研究显示CETP缺乏与高HDL-C水平和ASCVD预防相关，但后来的研究结果并不乐观。三种不同的CETP抑制剂均未能减少大型随机临床试验中的ASCVD事件，这使HDL假说受到了质疑。其中一种可能性是HDL功能可能与ASCVD风险评估更相关。

　　ApoA-I是另一种与HDL功能相关的蛋白，存在于HDL和乳糜微粒上。基于动物模型，猜测输注ApoA-I可能起到稳定斑块和调节动脉粥样硬化消退的作用。在过去几年中，一些HDL模拟物已经进入临床试验阶段。从初步结果来看，用这些药物治疗未能对主要疗效终点产生显著影响。然而，这可能更适合家族性低脂蛋白血症（FHA）和纯合子FH患者，小规模研究正在进行中。

　　大多数新型脂质疗法都来自于对具有严重表型的罕见病的研究，孟德尔随机化心血管结局研究可以有效地验证治疗靶点。虽然新的生物制剂和靶向治疗可能是某些患者未来的二线治疗方案，但目前最有效的方法是通过改善生活方式和使用循证药物来进行最大程度的预防。