血管健康日，你需要了解的降脂疗法发展史

　　为呼吁人们重视血管健康，警惕动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），5月18日被设立为“全国血管健康日”。血管是人体重要的“运输通道”，但血液中有个危险因子，俗称“坏”胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C），它会导致动脉粥样硬化斑块，日积月累堵住血液流动的关键通道，触发冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而栗的心血管事件，威胁生命。

　　面对给血管“添堵”的LDL-C，有哪些降脂药物相继问市，让患者看到血脂达标、降低心血管疾病风险的希望？一起沿着“坏”胆固醇被发现的历史轨迹，盘点那些守护血管健康的“卫士”。

　　由“坏”胆固醇引发的降脂江湖

　　早在20世纪60年代，科研人员提出了“没有胆固醇就没有动脉粥样硬化”的理论1。1985年生物化学家们发现了危险因子LDL颗粒（低密度脂蛋白颗粒），在脂蛋白将脂质运送到全身发挥生理作用的过程中，部分脂质（如LDL-C）沉积在动脉壁，造成动脉粥样硬化2。而后，能让LDL颗粒水平维持在适当范围内的LDL受体（LDLR）也被发现：当血液经过肝脏时，LDLR会结合LDL颗粒，带LDL颗粒到溶酶体里降解，之后LDLR再返回细胞表面，结合更多LDL颗粒，循环往复，进而降低血浆中LDL-C的水平2。

　　LDLR及其再循环在血清LDL颗粒清除中发挥重要作用 3

　　科学家们对胆固醇由浅入深的探索，并揭露了它是导致动脉粥样硬化的“始作俑者”之一。由此，“降脂江湖”中也陆续问市降脂药物，它们的药理机制直指LDL-C……

　　胆固醇“克星”齐集结，谱写降脂药物图鉴

　　问市背景：

　　他汀的问市，是基于羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA）还原酶的发现5，它当时被认定是胆固醇合成重要的限速酶之一。1978年，科学家们又证实了一种化学物质能够有效抑制HMG-CoA还原酶的活性，该化学物质就是他汀5。此等重磅发现打开了降脂药在临床广泛应用的大门。

　　降脂招式：

　　他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇的合成，继而上调LDLR推动促进LDL颗粒的分解代谢，还同时可以辅助降低甘油三酯（TG）水平，轻微增加“好”胆固醇（HDL-C）的浓度6。

　　主要代表：

　　辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

　　他汀一问市便迅速成为市场焦点，是当时临床中对抗LDL-C，降低心血管事件的有效方式。但随着他汀在临床中扩大应用，局限性也逐渐显露7。常规剂量的他汀对LDL-C的降幅约为50%8，即便他汀剂量加倍，LDL-C水平只能再降低6%，且中国人群对高强度他汀耐受性相对差，因高剂量他汀所致的不良反应发生率高9。

　　他汀治疗对于部分高血脂患者来说仍存在瓶颈。在已接受他汀治疗的病患中，还有很多ASCVD高危患者的LDL-C水平不能达标10，有效控制疾病的需求亟待解决。于是临床上开始采用其他降脂手段，为降低LDL-C水平带来新的解决方案。

　　降脂招式：

　　胆固醇吸收抑制剂顾名思义，是从抑制胆固醇吸收的原理出发。它与小肠壁上的L1型尼曼匹克样蛋白1（NPC1L1）结合，选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收12。

　　主要代表：

　　依折麦布

　　临床上推荐依折麦布10mg/d与常规剂量他汀联用，可进一步降低心血管事件13。然而，“他汀+依折麦布”对LDL-C的进一步降幅约为20%14，仍无法满足“LDL-C低一些更好一些”的期望15。

　　他汀的基石地位不可否认，而剂量翻倍产生的“6%瓶颈”和不良反应困境亟待解决。胆固醇吸收抑制剂在一定程度上提升降脂治疗，但其对LDL-C降幅有限，仍无法有效满足相当部分患者的降脂需求。

　　终于，一种生物降脂药物于21世纪问世，给大幅度降脂治疗、ASCVD防控带来全新解决方案，翻开血脂管理的全新篇章。

　　上市背景：

　　PCSK9抑制剂研发背景，也要从一种酶说起，它就是前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9），是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶6。

　　PCSK9是2003年被首次报道出来，由来自加拿大和法国的科研人员们通过实验和家系研究发现18。PCSK9与LDLR结合，干扰LDLR的再循环，降低肝脏清除血液中LDL-C的能力19，从而导致LDL-C浓度增高，使得心血管事件风险增加。这让PCSK9成为降脂治疗的一个重要靶点。

　　下调LDLR表达，使血浆LDL颗粒清除减少3

　　2007年，来自美国安进公司的科研团队第一次解析并报道了PCSK9的晶体结构，并通过实验证实PCSK9是通过与LDLR的紧密结合发挥作用的20

　　降脂招式：

　　PCSK9抑制剂依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2，它能够阻断PCSK9介导的LDLR在肝内降解，从而让LDLR的数量增加，这样LDL-C的代谢能更有效地运转起来，进而增进LDL-C的摄取和清除，降低血浆内LDL-C的水平。

　　PCSK9抑制剂靶向结合PCSK9，增加LDLR表达，增加LDL颗粒清除3

　　依洛尤单抗注射液已于2019年1月在我国获批用于降低心血管事件风险，也是目前中国唯一获批的PCSK9抑制剂，并且已于全国各城市落地，惠及广大动脉粥样硬化性心血管疾病患者，开启了降脂新时代。21

　　PCSK9抑制剂凭其安全性、有效性被称为“继他汀后，最具发展前景的降脂及抗动脉粥样硬化药物22”。作为在国内唯一获批的PCSK9抑制剂，依洛尤单抗注射液的调脂所用更是受到广泛关注。一项纳入了27，564名患者的心血管结局研究（FOURIER)结果显示，依洛尤单抗在他汀基础上，进一步降低LDL-C水平平均达59%20，并显著降低相关心血管事件风险。

　　此外，一项纳入了共计4465例LDL-C升高的患者的OSLER-1研究数据，在2018年美国心脏学会（AHA）科学会议上发布，研究表明依洛尤单抗安全耐受性良好，在长达5年的治疗期间，不良事件保持稳定或下降，没有发现新增的不良事件23。

　　正因依洛尤单抗长期管理LDL-C的有效性显著，医界评估其能从经济层面为广大极高危ASCVD患者家庭减轻就医经济压力。据调研模型分析，若中国高危ACSVD人群接受依洛尤单抗治疗，预计可避免每年大量的心血管事件发生，从而将降低因心血管事件而产生的死亡案例，进而缩减由此产生的高额医疗费用支出24。

　　由此不难看出，高危ASCVD患者家庭经历着面临疾病和死亡的痛苦，更负担着沉重的经济压力。他们期待有效和可负担的降脂疗法将他们从负担中解救。正如中国医学科学院阜外医院顾东风院士在“2019中国血脂管理高峰论坛”中的呼吁：“医保部门应加快药物经济学评估，让优质的药物以老百姓负担得起的价格覆盖到更多的人群，造福老百姓。25”

　　纵观历史，从胆固醇被发现至如今创新型降脂药物的应用，百年来人们不断与这一“沉默的杀手”抗争着；从非药物治疗的外科手术，到他汀的问市，突破性地开启药物降脂治疗的大门；从PCSK9的发现到依洛尤单抗的获批，更是为当代人的血脂管理提供“突破瓶颈”式的解决方案。

　　降脂药物坚守着保护“生命涌动通路”的初心，治疗机制不断创新，让患者的高LDL-C水平得以显著改善，降低他们罹患致命心血管疾病的风险。

　　在“血管健康日”这天，每个人都有必要切实地关心自己和家人的血管健康状况，从了解“坏”胆固醇和降低“坏”胆固醇疗法开始，主动管理血管健康。这样，缓解我国心血管疾病严峻现状，提升国人心血管健康整体水平的愿景或许将很快实现。

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　　3、BlomDJ， et al. PCSK9 inhibition in the management of hyperlipidemia： Focus onevolocumba. Vascular Health and Risk Management， 2016

　　4、郭宗儒.后来居上的降脂药阿托伐他汀[J].药学学报，2017.

　　5、郭宗儒. 首创的洛伐他汀和后继药物[J]. 药学学报，2015.

　　6、中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版），人民卫生出版社，2016.

　　7、TobertJA. Lovastatin and beyond： the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. NatRev Drug Discov. 2003.

　　8、廖玉华，魏晶晶.他汀和PCSK9抑制剂调节LDL-C合成与清除代谢的临床荟萃分析[J].临床心血管病杂志，2016.

　　9、胡大一.中华心血管病杂志[J].2015

　　10、Zhao S，et al. Prevalence of dyslipidaemia (DYSIS) in patients treated withlipid-lowering agents in Chin， Atherosclerosis， 2014.

　　11、Earl，J.& Kirkpatrick， P. Ezetimibe. Nature Reviews Drug Discovery volume 2，2003.

　　12、李云建. 胆固醇吸收抑制剂——依折麦布[J].医学理论与实践， 2012.

　　13、CannonCP， et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy afterAcute Coronary Syndromes. N Engl J Med， 2015.

　　14、魏晶晶，廖玉华. 3类降脂药调节LDL-C代谢的meta分析[J]. 临床心血管病杂志，2016.

　　15、《门诊》杂志. 血脂新视野｜彭道泉：“LDL-C低一些更好一些”观点剖析及实践策略探讨. 门诊新视野，2017.

　　16、钱菊英，王箴. 降脂领域的新星——PCSK9抑制剂[J]. 临床心血管病杂志，2017.

　　17、吴楠， 陈晓敏. PCSK9抑制剂引领的降脂新时代[J]. 心电与循环， 2017.

　　18、AbifadelM， et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. NatGenet. 2003

　　19、肖文虎.PCSK9结构与功能.[N].中国生物化学与分子生物学报，2009.

　　20、Piper，D.E， et.al.The Crystal Structure of PCSK9： A Regulator of PlasmaLDL-Cholesterol，2007

　　21、AmgenMedia， News Release | Receives NMPA Approval For Repatha® (evolocumab) In ChinaTo Reduce The Risk Of Cardiovascular Events， 2019

　　22、刘悟， 血清PCSK9与冠心病冠脉病变程度的相关性分析及短期运用他汀对其影响[D]. 2015.

　　23、OSLER-15-year final analysis. AHA Scientific Sessions 2018 in Chicago， Nov. 10-12

　　24、Huo Y，et al. ISPOR AP， Sep. 8-11， 2018

　　25、健康报，《血脂管理：好药与好管理都不可或缺》，4月4日刊，2019.

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