新型降糖药的心血管安全试验，也该与时俱进了！

　　文丨 辣酱

　　来源丨 医学界心血管频道

　　糖尿病是心、脑血管疾病的独立危险因素，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加2-4倍。

　　早在2008年美国食品药品监督管理局（FDA）就发布了针对2型糖尿病新药的心血管疾病风险评估指南，旨在确定新型降糖药物的心血管安全性及心血管获益。

　　2018年10月24日，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会重新召开会议，讨论是否应该对10年前的指南进行修订更新。《Circulation》杂志就此事发表了一篇评述，提议实施更为精简和有针对性的药物批准方案[1]。

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　　为什么需要CVOTs试验？

　　2007年，Nissen等在《新英格兰医学杂志》（《NEJM》）发表题为《罗格列酮对心肌梗死和心源性死亡危险性的影响》[2]的文章。

　　其研究的分析结果显示，当时临床广泛使用的T2DM治疗药物罗格列酮可显著增加患者的心肌梗死风险（43%）。该文章当时在全球糖尿病学界引起了轩然大波，让降糖药的心血管安全性得到越来越多的关注。

　　FDA随后制定了2008年指南，要求所有新的糖尿病药物和生物制剂在批准前排除不可接受的动脉粥样硬化性心血管疾病风险水平（95%可信区间上限<1.8），批准后强制规定更严格的阈值（上限<1.3）。

　　2008年后上市的T2DM降糖药物通过开展心血管安全试验（CVOT），在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中排除额外的与心血管疾病相关的风险。

　　这就要求，在新药Ⅱ期、Ⅲ期研究的计划阶段，应事先由独立委员会定义心血管事件，并在研究中纳入心血管高风险患者，且需包含随访2年以上的研究。

　　在这些研究结束后，新药申请之前，应对所有Ⅱ期、Ⅲ期研究进行荟萃分析，比较观察组和对照组之间的主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events， MACE），包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。因此，2008年后续面世的新型降糖药物均开展了CVOT，以证实药物的心血管安全性。

　　FDA的这一新规定无疑提高了降糖新药的上市门槛，且对于患者和临床医生来说，该新规为药物的安全性带来了更多保障。

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　　指南需不需要更新？

　　文章指出，2018年10月内分泌和代谢药物咨询委员会会议的最终投票结果是10票对9票，以继续2008年的指导方针。

　　在此次投票中，众多专家对CVOTs发表了自己的看法。一些学者质疑新型降糖药物是否具有降低心血管疾病（CVD）风险的作用，而另一些学者强调血糖控制本身对于降低CVD风险的价值。

　　CVOTs无疑对糖尿病患者的诊治起到了极大地促进作用。2016加拿大糖尿病协会、2017年美国临床内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌协会（ACE）、2018年美国糖尿病协会（ADA）均指出：合并CVD的T2DM患者血糖未达标时，应选择有心血管获益的降糖药物进行治疗以减少主要心血管事件风险 。

　　但也有声音指出：评估新药对动脉粥样硬化性心血管事件风险的影响是有价值的，但该行为需要分配大量资源来证明心血管的安全性。除了需要考虑进行大型心血管结局试验所要增加的财务成本外，还必须考虑参与这些试验的人员的时间和努力，因为这些也是有限资源。

　　CVOTs结果难以推广到无CVD的T2DM患者中，并且与安全性或有效性相关的关键问题可能无法在专门关注心血管结局的试验中得到最佳解决。

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　　若修订指南，有哪些措施？

　　文中提出的一项建议是心血管事件风险水平审批上限降低到1.5而不是当前的1.8，同时消除了1.3的批准后阈值。

　　而另一项提议，则是重视心衰结局。

　　在美国糖尿病协会（ADA）2018会议上Steven P Marso教授指出：

　　应该对CVOTs实验进行改良，除了比较MACE数据，还应重点关注心衰的获益程度。例如在复合心血管结局的主要分析中纳入心衰结局，将其作为试验终点的共同主要结局。

　　心力衰竭是2型糖尿病最常见的早期心血管并发症之一，且心衰是心血管死亡的一个重要过程，然而，心衰作为一个重要的转归却并未在指南中受到重视。

　　此外，可以利用数字技术更有效地收集和审查不良事件数据，并且可以优化安全数据收集，仅收集后期药物试验中感兴趣的不良事件。