我的“小心肝”：探讨心衰与肝脏疾病的亲密关系

　　心衰导致肝脏损伤

　　1. 机制

　　缺血再灌注损伤的特点是灌注不足导致缺氧从而引起细胞损伤，在恢复供氧后又反常加重。心衰患者的肝脏缺血再灌注损伤的特征是：Kupffer细胞早期活化、多形核细胞晚期活化、细胞内钙超载、细胞因子和趋化因子、氧化应激、线粒体损伤和肝脏微循环中断。一氧化氮具有保护作用。肝脏组织病理改变为3区小叶中心凝固性坏死，可累及中区肝细胞。

　　另一种机制是肝淤血。肝静脉没有瓣膜，使下腔静脉压力升高，影响肝窦，导致小叶中心充血、窦状扩张和静脉周围纤维化。小叶中心肝细胞坏死可累及周边，然后是结缔组织的沉积和扩散，将一个中心静脉与另一个连接起来，最终导致肝硬化。

　　2. 急性心源性肝损伤

　　急性心衰患者的肝功能不全患病率为20%~30%。虽然急性心源性肝损伤（曾被称为缺氧性肝炎、缺血性肝炎或休克肝）通常被认为是心源性休克的结果，但有证据表明这不是唯一的原因。慢性充血或门静脉高压的患者，即使在轻度循环障碍后也可能出现急性心源性肝损伤。在慢性充血时，肝细胞通过增加氧气摄取来补偿受损的血流。然而，由于心衰时肝脏灌注不足，这种代偿机制被耗尽，导致肝细胞缺氧和坏死。因此，除了低灌注之外，发生急性心源性肝损伤还存在肝淤血。

　　诊断依据：①病情：心脏、循环或肺衰竭；②转氨酶水平，通常高于正常上限的20倍；③排除其他肝脏损害的原因。如果满足这3个标准，就不需要进行肝脏活检。

　　心源性肝损伤通常无症状。患者偶尔会出现类似急性病毒性肝炎的症状和体征。实验室检查显示丙氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶升高，通常发生在血流动力学恶化后的1~3天。丙氨酸氨基转移酶与乳酸脱氢酶的比值<1.5表示急性心源性肝损伤。由于缺乏肝凝血因子，患者往往表现出出血倾向。胆红素升高表示肝细胞损伤或胆汁淤积。通常存在肾功能不全。

　　腹部超声检查可辅助诊断。被动充血引起的下腔静脉和肝上静脉扩张，提示急性心源性肝损伤。其他成像技术，如计算机断层扫描（CT）或心脏磁共振（CMR），可能有助于排除肝损伤的其他原因。在病因不明的情况下，可以进行肝脏活检以明确诊断。

　　管理的重点是潜在的急性心衰。低氧血症患者应考虑吸氧，持续灌注不足的患者应考虑静脉注射正性肌力药物。关于新设计的肝辅助装置、血浆置换和肝细胞移植，还有很多知识需要学习。

　　虽然一些患者在急性事件中存活下来，转氨酶在3~7天内恢复了正常，但死亡率仍然很高。

　　3. 淤血性肝病

　　在严重心衰患者中，淤血性肝病的发生率为15%~65%，在植入左心室辅助装置（LVAD）的患者中可能更高。潜在的病理生理学包括肝静脉压升高、肝血流减少和动脉氧饱和度降低（图2B）。先天性心脏病和Fontan循环患者也有可能发生肝病。

　　伴发的右心衰使体征和症状不明显。在终末期双心室心衰、特发性心肌病（限制型心肌病、缩窄性心肌病）或严重的三尖瓣反流中，慢性肝病或肝硬化的鉴别诊断可能具有挑战性。除临床检查外，淤血性肝病的诊断还需要血液检查、腹部超声检查和肝脏组织学检查。淤血性肝病和肾功能不全常同时存在（肝肾反射）。

　　淤血性肝病的特征性影像学表现包括：下腔静脉和肝静脉扩张；正常的三相肝静脉波形丢失；静脉造影剂注射早期逆行性肝静脉浑浊；由于血流停滞而导致的外周不均匀增强。在慢性或严重病例中可见广泛纤维化。通常存在过度增强的保留肝胆造影剂的再生结节。弹性成像通过观察剪切波的传播，可以实现肝脏力学特性的无创测量。纤维化程度的增加与肝僵硬度的增加有关，这可以用超声和CMR弹性成像方法进行检查。

　　肝脏活检的主要发现是萎缩或坏死，或两者皆有，最明显的是肝小叶中部的三分之一，最突出的是仅靠中心静脉。值得注意的是，这种坏死和/或萎缩在小叶周围明显减少。

　　利尿剂是治疗的主要手段。有时可能需要经皮机械支持联合正性肌力药物治疗。对于缩窄性心包炎、三尖瓣反流或狭窄、缺血性心肌病患者，应考虑手术治疗。在适当的情况下，应考虑植入LVAD和心脏移植（HT），特别是如果肝脏疾病归因于晚期心衰，仅用LVAD和/或右VAD（RVAD）就可能逆转时。

　　据报道，终末期肝病模型（MELD）可预测终末期肝病患者的死亡风险和与VAD治疗相关的不良事件。在心衰患者中，MELD-XI和MELD-Naþ评分可能比MELD评分更好。MELD-XI对接受VAD支持和抗凝治疗的患者具有预后意义，已被证明可以预测心脏移植后的早期死亡率。

　　患者预后取决于潜在的心脏病。然而，肝脏生物标志物增加与血流动力学异常和生存率不佳有关。肝硬度增加和低蛋白血症也与不良结局相关。

　　接受HT治疗的肝功能障碍患者，肝功能可能有显著改善。然而，不可逆的肝硬化被认为是的HT绝对禁忌证，除非联合肝移植（LT）。

　　肝脏疾病导致心衰

　　1. 肝硬化性心肌病

　　高达50%的肝硬化患者存在肝硬化性心肌病。肝硬化性心肌病是一种以收缩功能障碍（负荷心输出量减少，静息LVEF <55%）、舒张松弛受损（E/A比值<1.0，减速时间延长>200 ms）、等容舒张期延长（>80 ms）和电生理紊乱（如QTC间期延长）为特征的综合征。

　　肝硬化性心肌病可归因于肝硬化促炎状态，导致心肌细胞凋亡增加，肌球蛋白重链同种型从a亚型转变为较弱的b同种型。循环异常主要是由于肝源性毒性因子导致动脉扩张和高动力循环。随着肝功能衰竭和动脉扩张的进一步发展，心脏收缩储备耗尽。从那时起，心脏无法进一步增加心输出量，导致动脉充盈不足，有效循环血容量下降。

　　该综合征最初无症状，常被误诊为晚期肝硬化的非特异性症状，如运动耐受不良、疲劳和呼吸困难。

　　各种心脏成像方式已被用于诊断。负荷试验已被用于评估收缩功能障碍，超声心动图用应变技术评估静息收缩功能障碍。组织多普勒超声心动图是检测舒张功能障碍的首选方法。CT和CMR等其他方式的经验有限。

　　患者的预后不良，缺乏特异性治疗方法。据报道，一些新的血管活性肽（copeptin、肾上腺髓质素前体、pro-ANP）与门静脉压力和全身血流动力学有关，而galectin-3目前被用作纤维化的标志物。心室动脉耦合是近年来出现的一种新型风险分层工具，用于评估LT后肝硬化患者预后。LT可改善临床，并可以治愈心肌病。然而，移植后预后取决于移植前对肝硬化合并心肌病的鉴别和治疗。

　　肝硬化性心肌病使肝硬化和/或心衰的几种治疗方式更加复杂。虽然β受体阻滞剂禁用于肝硬化合并难治性腹水，但可以缩短延长的QTC间期，减少肠道细菌移位。此外，最近一项关于肝硬化性心肌病患者的随机对照试验显示，在6个月的随访中，美托洛尔与安慰剂在肝硬化相关和心脏结局方面无差异。禁用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），因为它们可能加重全身血管舒张状态。同样，用于治疗肾功能不全合并肝脏疾病的特利加压素也是禁忌的，因为它可能进一步抑制心脏功能。最后，经颈静脉肝内门体静脉分流术治疗的患者，舒张功能障碍与预后较差有关。

　　2. 非酒精性脂肪肝导致心力衰竭

　　非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常见的肝脏疾病，其特征是肝脏脂肪堆积，脂肪含量超过肝脏重量的5%，每日饮酒量<10 g。NAFLD可促进冠状动脉粥样硬化，并增加心肌病、瓣膜钙化、心律失常和一些传导阻滞的风险。

　　此外，NAFLD及其严重程度与老年急性心衰患者的不良预后风险增加独立相关。虽然需要更多的研究来确定NAFLD与心衰之间的病理生理学联系，但应鼓励开展心脏病筛查、糖尿病风险评估以及多学科管理这些患者。

　　3. 肝脏移植后心衰

　　心衰可发生在LT后的早期（≤30天）或晚期（> 30天），死亡率较高。早发性心衰反映了心血管外科手术的重要性，迟发性心衰提示冠状动脉粥样硬化。移植前舒张功能障碍的患者，需要密切的移植后随访，以便及时识别心衰。多模态成像（超声心动图、CT、CMR）和及时的心衰治疗对于肝移植候选者的管理非常重要。

　　肝脏和药物代谢

　　急性肝损伤、肝淤血，尤其是心源性肝硬化与肝脏药物代谢异常有关。肝脏药物代谢异常也与心衰的严重程度有关，心衰治疗后改善。

　　应谨慎使用经肝脏代谢的心衰药物，如β受体阻滞剂（卡维地洛、琥珀酸美托洛尔、比索洛尔、奈比洛尔）、ACEI（群多普利、福辛普利）和ARB（坎地沙坦、氯沙坦）。MRA可用于伴有腹水的肝硬化，而伊伐布雷定是禁忌的。

　　心源性和非心源性肝损伤是否会导致相同的药代动力学异常，这个问题仍没有答案。

　　未来展望

　　1. 心衰时的肝脏X受体

　　肝脏X受体（LXR，包括LXRa和LXRb）被认为是脂质和葡萄糖代谢、胆固醇稳态和炎症的重要调节因子。LXR与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体与DNA结合。LXRa是在肝脏中表达的主要亚型，在参与胆固醇代谢的组织（肠、脂肪、肾和肾上腺）中也高度表达。

　　随着细胞胆固醇水平的升高，LXR的转录活性被诱导。LXR的激活可使胆固醇逆向转运正常化，预防糖尿病引起的炎症，并减少促炎巨噬细胞的数量。LXR信号的直接心脏作用包括心肌细胞肥大、丢失（死亡）和纤维化重塑的减少。LXR还刺激心肌内的血管生成，增加葡萄糖摄取和利用的能力（代谢重塑）。

　　上述LXR的广泛作用解释了LXR信号改变对几种心衰共病发病机制的影响，包括动脉粥样硬化和血管疾病、高血压、糖尿病、肥胖和慢性肾病，以及对心衰的影响。

　　2. 肝功能障碍和肠道微生物群

　　慢性心衰患者的肠道微生物群成分发生了改变，细菌丰富度低，产生丁酸盐的细菌减少。丁酸盐在肠粘膜中发挥局部抗炎作用，并刺激周围的调节性T细胞。除肝损伤外，心衰还可引起肠缺血，导致粘膜上皮屏障破坏，肠源性毒性代谢物渗漏进入全身循环。由于肝脏是第一个接触肠道毒性分子的器官，因此，心衰时肠道和肝脏之间的相互作用已成为一个令人兴奋的新研究领域。

　　三甲胺（TMA）是一种有机化合物，由肠道微生物群从特定膳食营养素中产生。TMA在肝脏中被黄素单加氧酶（FMO）迅速氧化成氧化三甲胺（TMAO）并释放到循环中。尽管TMAO水平升高似乎与心衰预后不良有关，但仍有必要进一步研究TMAO的产生和代谢。

　　3. 潜在的治疗靶点

　　实验性研究表明，靶向LXR可作为心衰管理的补充。然而，脂肪肝和高甘油三酯血症的全身LXR激活很复杂。尽管如此，已经启动了一些精细的药理学策略和非系统药物途径，并有待全面探索。

　　由于肠道菌群失调已被证明是心衰和慢性肾脏疾病的发病机制之一，因此，无论是否存在肾损害，肠道菌群失调都可能是心衰的有效治疗靶点。饮食调整、益生元和益生菌是当前临床实践中使用的主要治疗工具，但这些干预措施对心衰的影响数据很少。

　　GutHeart试验将150名稳定性心衰且LVEF<40%的患者随机分配接受利福昔明、布拉迪酵母或不接受治疗（对照组）3个月。主要终点是3个月后超声心动图测量的基线调整的LVEF。

　　总 结

　　心脏和肝脏密切相关。心脏功能受损可能导致肝功能障碍，反之亦然。肝脏灌注不足和肝淤血是急性心源性肝损伤和肝淤血的两种主要病理生理机制。肝硬化性心肌病是一种综合征，包括在肝硬化时发生的收缩期、舒张期和电生理异常。LXR信号改变可导致心衰共病的发生。由于肝脏是第一个接触肠道毒性分子的器官，因此，心衰时肠道和肝脏之间的相互作用已成为一个令人兴奋的新研究领域。管理紊乱的心肝相互作用仍然具有挑战性。