甲氨蝶呤被“OUT”，冠心病抗炎走到了末路？

　　文丨武德崴

　　来源丨医学界心血管频道

　　慢性炎症对动脉粥样硬化中的促进作用早已得到众多基础研究的证实。近年来，众多冠心病二级预防研究以慢性炎症作为治疗靶点。

　　在传统药物方面，他汀的降脂和抗炎双重机制取得了辉煌的成就；新型药物方面，2017年公布的CANTOS研究结果也令人振奋，白细胞介素-1β（IL-1β）的特异性抗体也能够额外降低冠心病患者的心血管事件。甲氨蝶呤作为风湿免疫科最常用的免疫调节剂之一自然也被列入了备选药物。

　　无效！甲氨蝶呤被叫停

　　然而，近期在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表的CIRT研究却未能证实甲氨蝶呤在冠心病二级预防中的作用，为抗炎治疗在冠心病中的应用蒙上阴影。

　　CIRT研究是一项双盲随机对照试验，计划入选7000名既往患有心肌梗死或伴有2型糖尿病/代谢综合征的冠心病患者，研究组每周服用15-20 mg甲氨蝶呤，对照组服用相应的安慰剂。

　　其主要终点是心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合终点，研究临近结束时，血运重建也被包含入复合终点中，计划随访3-5年。然而，2018年年初，在入选4786名患者，经过中位时间为2.3年的随访后，美国国立卫生研究院（NIH）叫停了这项研究，其理由是现有数据已能解答研究假说。

　　研究结果表明，甲氨蝶呤未能降低白细胞介素-1（IL-1），白细胞介素-6（IL-6）及高敏C反应蛋白（hsCRP）的水平，研究组和对照组的事件率分别为4.13 vs 4.31/100人年（HR：0.96，95% CI：0.79-1.16）；并且，甲氨蝶呤组患者肝酶升高、血细胞减少、非基底细胞皮肤癌的发生率高于对照组。研究结果令人失望。

　　争议！降低hsCRP水平曾被证实效果显著

　　相比之下，2017年的CANTOS研究取得了令人满意的结果。

　　CANTOS研究入选了10061例心肌梗死后患者，平均hsCRP水平＞2 mg/L，研究组和对照组分别予不同剂量的IL-1β特异性单抗Canakinumab和安慰剂，首要终点同样是心源性死亡、心梗和卒中的复合终点。

　　随访3.7年后，研究组的终点事件发生率较对照组降低17%，hsCRP降低至2 mg/L以下的患者终点事件发生率更是减少了26%。

　　这两项研究存在共同的治疗靶点，目标人群均为高危冠心病患者，但结果截然不同，值得我们深思和借鉴。

　　抗炎治疗末路？如何看待这两项“互怼”研究

　　研究人群

　　CANTOS研究的目标人群更为精确，除高危冠心病外，该研究对hsCRP水平做出明确限制，需高于2 mg/L。事实上，CANTOS研究入选的患者均接受了足量他汀治疗，平均hsCRP水平为4.2 mg/L，平均LDL水平在2 mmol/L以下，该人群可被定义为残余胆固醇风险低，但残余炎症风险高的患者。

　　CIRT研究中，目标人群同样接受足量他汀治疗，平均hsCRP水平为1.5 mg/L，平均LDL水平也在2 mmol/L以下，残余胆固醇风险和残余炎症风险均处于较低水平。因此，在慢性炎症水平本就不高的患者中进行抗炎治疗，得到阴性结果也就不足为奇了。

　　干预方式

　　CANTOS研究选用IL-1β特异性抗体Canakinumab。IL-1β有促进动脉粥样硬化斑块增殖、破裂等多方面的作用，其下游的IL-6还能促进炎症细胞浸润，均是明确的促动脉粥样硬化细胞因子，特异性阻断后能够抑制其生物作用。

　　CIRT研究选用的甲氨蝶呤虽然在基础研究及风湿免疫性疾病患者的临床研究中证实有改善心血管风险的作用，但其作为二氢叶酸还原酶抑制剂，生物效应过于广泛，抗炎能力较弱，且存在其他系统副作用。因此，甲氨蝶呤的心血管获益并不确切。

　　这样看来，CIRT研究是一项设计粗放，人群特异性差，靶点精确度低的研究，其阴性结果不能说明甲氨蝶呤在冠心病二级预防中一无是处，更不能提示抗炎治疗的失败。在精准医学的时代，我们需要的是更加精确化、个体化的治疗方式，CANTOS研究提供了一个很好的范例。

　　在CANTOS研究的基础上，更多的抗炎药物也在逐步研发，如IL-1受体抑制剂Anakinra，IL-6特异性单抗Tocilizumab等，这些药物的前期研究都表明了一定程度的心血管获益。在胆固醇理论之外，抗炎治疗作为一条新的二级预防道路仍在逐步开辟。