任性跨界？加拿大心血管指南“指点”降糖治疗

　　文丨徐乃佳

　　来源丨医学界内分泌频道

　　2018年10月，加拿大发布了2018年更新版的基层心血管病(CVD)预防和管理指南(简称新指南)，以帮助基层医师管理CVD患者或高危人群。这一指南由9个指南小组制订，包括77项建议，其中52项是新加或更新的建议。值得注意的是，在这部心血管指南中，有N多关于糖尿病的内容。

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　　筛查

　　推荐：年龄≥40岁或经风险计算器评估为高危的个体，应每3年使用空腹血糖(FPG)和/或糖化血红蛋白(HbA1c)筛查糖尿病。经风险计算器评估为极高危或具备2型糖尿病(T2DM)额外风险因素的个体，应早期检测和更频繁随访(每3~6个月)，包括使用空腹血糖和/或HbA1c或75gOGTT后2h血糖。

　　额外风险因素包括年龄≥40岁、一级亲属T2DM等。FPG 6.1~6.9mml/L和/或HbA1c在6.0%~6.4%的个体应行75gOGTT后2h血糖，以确诊是糖耐量异常(IGT)或糖尿病。

　　解读

　　糖尿病筛查有助于早期发现病情，提高糖尿病及其并发症的防治水平。一项纳入连续接受冠状动脉造影或确诊冠心病的1046例患者回顾性研究提示，IGT与冠状动脉硬化显著独立相关。一旦IGT进展为糖尿病， 心血管事件风险翻倍，且进展越快，风险越高。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生CVD的风险会增加2~4倍。

　　因此，新指南明确了T2DM防治中的二级预防策略。其中的风险计算器包括FINDRISC（芬兰糖尿病风险评分）或CANRISK（加拿大糖尿病风险评估问卷）。2017版中国T2DM防治指南的二级预防推荐与之类似，但未推荐HbA1c作为筛查指标。同时采用中国糖尿病风险评分表进行风险评估(表1)，总分≥25分者应进行 OGTT。

　　确诊

　　推荐：满足下列任何1个标准即可被诊断为糖尿病：①FPG≥7.0mml/L；②HbA1c≥6.5%(适用于无影响HbA1c精确性因素的成人，不适用于可疑的1型糖尿病)；③75gOGTT后2h血糖≥11.1mmol/L；④随机血糖≥11.1mmol/L。

　　解读

　　新指南推荐的糖尿病诊断标准仅以实验室指标为标准，同时加入HbA1c的诊断界值。不同于国内常用的1999年WHO的糖尿病诊断标准。在中国国情的大背景下，国内HbA1c测标准尚不能统一，无法作为糖尿病诊断标准。

　　控制目标

　　推荐：所有糖尿病患者应遵循多重因素的综合管理以降低心血管(CV)风险，包括糖尿病早期严格控制HbA1c≤7.0%、血压＜130/80mmHg，减重、戒烟、规律运动、健康饮食和额外血管保护治疗。将HbA1c控制在≤7.0%有助于减少微血管并发症，在病程早期达到上述目标有助减少CV并发症。

　　解读

　　糖尿病防治的终极目标之一是降低并发症发生风险。UKPDS10年随访研究证实，新诊断T2DM患者早期强化降糖可显著降低心肌梗死风险。其它众多大型研究表明，单纯的强化降糖治疗并未带来明确的CV获益，仅能降低微血管并发症发生风险。在steno-2研究中，降糖、降压、调脂、抗血小板等综合治疗可以减少T2DM患者心血管疾病和死亡的发生风险。

　　新指南的推荐基于相关循证证据，并强调个体化的控制目标，如根据患者特征和用药情况，对于低血糖风险较低的T2DM患者可将HbA1c控制在≤6.5%；而功能依赖、有反复严重低血糖史(尤其是无感知性低血糖)、预期寿命短、高龄等患者HbA1c放宽至7.1%~8.5%。

　　用药

　　推荐：如现有的降糖治疗未能使合并CVD的2型糖尿病患者血糖达标，需加入证实具有心血管(CV)获益的降糖药物(恩格列净、利拉鲁肽、卡格列净)，以降低主要CV事件的风险。可以加入证实具有降低心衰住院风险的钠葡萄糖共同转运蛋白2 抑制剂(SGLT2i)以减少心衰住院风险。

　　解读

　　动脉粥样硬化是CVD的发生发展的基础，归根结底与高血糖、肥胖和胰岛素抵抗相关。一方面，高血糖和胰岛素抵抗直接损伤血管内皮细胞。另一方面，引起血中游离脂肪酸增多，同时造成内质网应激和氧化应激（可反过来加重胰岛素抵抗），进而引起一系列反应。

　　CVD造成的心肌缺血可引发心衰，高血糖状态下伴随的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS）和交感神经系统激活、糖尿病心肌病、高血压等因素使心肌纤维化、心肌细胞肥大、心肌顺应性降低，诱发心力衰竭。

　　在美国食品药品监督管理局(FDA)的要求下，新型降糖药物开展了一系列心血管结局研究(CVOT)，具有CV保护作用的降糖药物逐渐浮出水面。此类药物包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)和SGLT2i。

　　加拿大心血管指南推荐的利拉鲁肽、恩格列净和卡格列净，可显著降低CVOT的主要终点，即3终点主要不良心血管事件(3P-MACE，包括CV死亡、非致死性心梗或卒中)的发生风险。3P-MACE是CVOT的“硬终点”，能在该终点获益足以提供有力的CV保护的证据力度。恩格列净和卡格列净还分别在EMPA-REG和CANVAS研究中表现出降低心衰住院风险，因此被加拿大心血管指南特意“点名”为降低心衰住院风险的药物。

　　早在2016年，欧洲心脏病协会就在其《心血管疾病预防临床指南》中推荐，对于T2DM合并CVD的患者，SGLT2i应当尽早使用以减少CV和全因死亡。2018年美国糖尿病学会(ADA)则推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的T2DM患者使用具有CV保护作用的SGLT2i等降糖药物。

　　美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)颁布的《2018年2型糖尿病高血糖管理共识》推荐，对于T2DM患者应评估是否合并ASCVD或心力衰竭。合并ASCVD的患者，推荐证实具有CV获益的GLP-1RA或SGLT2i作为血糖管理的一部分。合并ASCVD的患者，如同时合并心力衰竭或需对心力衰竭引起注意时，也应优先选择具有CV获益的SGLT2i治疗。

　　值得注意的是，已经揭晓的具有CV获益的CVOT中，研究对象绝大多数来自合并CVD的T2DM人群，未广泛涉及CV低风险的广大人群，基于此，权威指南或共识的推荐同样着眼合并CVD的T2DM患者。