又搞事情！他汀+鱼油可将心血管风险进一步降低25%

　　作者丨一条锦鲤

　　来源丨医学界心血管频道

　　最近几个月，业内大佬们一直对两种食物争论不休。一种是鸡蛋，另一种就是我们今天又要拿出来说的鱼油。

　　618购物节之后，我们频道就推送过一篇3位教授探讨鱼油对心血管事件风险关联的学术battle。当时3位教授互不相让，各自都觉得自己非常占理，学界也众说纷纭。

　　前有美国心脏病协会（AHA）权威推荐：建议每周吃两次富含Omega-3脂肪酸的鱼类，说这样可以降低心血管疾病的风险；

　　后有美国医学会心脏病学杂志打脸：8万人队列研究显示服用Omega-3脂肪酸没法儿预防冠心病。

　　再有，《新英格兰医学杂志（NEJM）》又出面说鱼油不能缓解干眼症，而且对降低糖尿病患者的心血管疾病发病和死亡率没啥作用……

　　一时间，鱼油成为了众矢之的，好像diss鱼油成为了一种“学术正确”。然而，事实真的如此吗？

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　　我们一起来看一项临床研究

　　这项研究是由Amarin公司赞助并公布的随机、双盲III期临床试验，名字叫做REDUCE-IT研究。

　　该项试验招募到了来自全球11个国家8179名45岁以上、正在使用他汀类药物调脂且有心血管风险升高因素（既往发生心血管事件或共患糖尿病且合并至少一个额外危险因素）的受试者。意在探究联合他汀用药的时，鱼油对心血管事件风险有无影响。

　　该试验与2011年11月发起，2018年7月完成了最后一例受试者的主要疗效判定指标的观测。主要疗效判定指标包括心血管疾病死亡、心梗、卒中、冠脉重建术以及因不稳定心绞痛入院。

　　试验组对象每天在使用他汀类药物的基础上，还会服用大剂量（4g/d）的Vascepa（Vascepa就是纯化的二十碳五烯酸，也就是我们常说的EPA。），同时对照组对象只使用他汀类药物控制血脂。

　　经过观察与分析，统计显示试验组病人5年心血管事件发生风险较对照组降低了25%，且具有显著的统计学差异（P＜0.001）。在安全性方面，试验组病人对大剂量的EPA耐受良好，发生严重不良反应的概率与对照组无显著差异。

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　　老板怎么说？

　　Amarin的首席执行官对这一结果非常欣喜，认为这一研究意义重大且达到的目标远超预期。

　　多降低25%的心血管事件发生风险意味着什么呢？大名鼎鼎的阿托伐他汀单药应用也就才降低25%，如今如果两药合用，风险就降低了一半！

　　Vascepa目前用于治疗血甘油三酯高于500 mg/dL的高甘油三酯血症患者，Amarin看到这一喜人结果后，决定在2019年向美国食品药品监督管理局（FDA）申请扩充Vascepa的适应证范围。

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　　差别在哪儿？

　　《吃鱼油到底有用没？3位教授吵起来了》一文里也提到了Omega-3补剂的不同选择，一些临床试验选择EPA与二十二碳六烯酸（DHA）联合试验方法，一些选用单用EPA法，而且每日摄入量也具有差异，EPA摄入每日从226 mg到1800 mg不等，DHA则从0 mg到1700 mg不等。但在REDUCE-IT中，实验组受试者都以4000 mg/d的剂量单独摄入EPA。

　　因此，大剂量和纯EPA可能是造成结果截然不同的关键原因。且此前日本国内的JELIS临床试验发现，仅使用1800 mg/d的EPA，对心血管事件风险的降低也有明显获益。

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　　临床医生怎么说？

　　参与了这一临床试验的研究者，来自休斯顿贝勒医学院的Christie Ballantypne医生也对这一结果表示震惊。

　　他说：“我们的临床试验与其他试验最不同一点就是将高甘油三酯作为入组标准，很难想象在当今精准医学时代，之前居然从来都没有对降低甘油三酯是否会使心血管事件风险造成影响的研究。”

　　他还提到了JELIS研究：“之前用1800 mg/d的EPA都已经显示获益了，我们在安全的范围内使用了更大剂量。”“而且Omega-3的类型与之前在欧洲心脏病学会 2018年年会上发表的ASCEND临床试验有显著不同，ASCEND用了低剂量的混合鱼油。得到没有获益的结论并不意外。”

　　另一并没有参与此项研究的来自哥伦比亚大学的Henry Ginsberg博士对REDUCE-IT的评价是“重要而且有趣”。

　　他说“其实一开始我觉得鱼油能力有限，最多也就降低10%-12%吧，没想到居然有25%！简直太令人激动了！这个结果会影响我的临床决策”他也同意剂量和鱼油选择的差别是导致不同临床试验结果出现差异的根本原因。

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　　下一步走向哪里？

　　据悉，另一项使用大剂量Omega-3且旨在降低心血管事件的临床试验STRENGTH还在进行中。这一临床试验针对血甘油三酯超过200 mg/dL的患者，干预措施为EPA/DHA混合鱼油4 g/d，结果将于2019年公布。

　　同时，结果喜人的REDUCE-IT试验的更多细节将在今年11月10日的AHA年会上公布。届时，医学界心血管频道也会对整个试验进行深层解析。

　　那么，不管是今年的AHA年会还是明年公布的STRENTH结果，我们都不见不散啦！

　　锦鲤说时间~

　　既然讲到调脂药，今天锦鲤就来为大家梳理一下各种药物的主要作用靶点和功能。

　　蓝框为药物，红色剪头表示抑制，绿色箭头表示促进

　　他汀类：HMG-CoA还原酶抑制剂，显著降低血中低密度脂蛋白（LDL），最常见副反应是肝和肌肉毒性。

　　胆汁结合树脂：抑制小肠重吸收胆汁酸，促使肝脏利用胆固醇制造更多胆汁酸，可降低血LDL-C，最常见的副作用是胃肠道不适，减少脂溶性维生素的吸收。

　　依折麦布：抑制小肠刷状缘吸收胆固醇，可降低血LDL，最常见副反应是腹泻。

　　贝特类：上调脂蛋白酯酶（LPL），增加甘油三酯的外周清除；激活PPAR-α，诱导高密度脂蛋白（HDL）合成，最常见副反应是肌肉毒性。注：当联合贝特及他汀类药物使用时，肌肉毒性增加。

　　烟酸：抑制脂肪分解，增加肝脏LDL合成，主要副反应：面部潮红，血糖及血尿酸增高。

　　PCSK9抑制剂：抑制LDL受体分解，增加循环中LDL的清除量，主要副作用：肌痛、谵妄、痴呆及其他神经认知障碍。

　　References：

　　1.REDUCE-IT™ Cardiovascular Outcomes Study of Vascepa (icosapent ethyl) Capsules Met Primary Endpoint

　　2.https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361

　　3.https：//www.medscape.com/viewarticle/902478#vp_2

 （本文图片皆来源于医学界心血管频道）