临床应该重视氨氯地平与辛伐他汀的相互作用

　　作者丨北京安贞医院药事部 刘治军

　　来源丨医学界心血管频道

　　笔者最近遇到1例来自基层的急性冠脉综合征患者，因其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制不好，遵医嘱最近每天晚上服用辛伐他汀40 mg。后来高血压科的医生将患者服用的贝那普利换成了苯磺酸氨氯地平1周后，患者开始出现大腿内侧肌肉疼痛、颤抖和无力感。

　　患者自认为是“干农活累的”没有处理，后来忍受不了这个疼痛，就自行将辛伐他汀和氨氯地平停用了。

　　这是一个典型的氨氯地平和辛伐他汀相互作用所致的不良事件。其根源在于，辛伐他汀在体内依赖细胞色素P450酶中的CYP3A4代谢，氨氯地平能够抑制CYP3A4而减慢辛伐他汀的代谢，导致辛伐他汀血药浓度升高，增加了肌病（肌痛、肌炎，甚至横纹肌溶解症）的发生风险。

　　因此，在氨氯地平的说明书[1]中明确规定：“服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在20 mg/d以下”。辛伐他汀说明书[2]也明确要求“同时服用氨氯地平时，本品的剂量不能超过20 mg/d”。英国、加拿大和美国的产品说明书也有类似的监管要求。

　　除辛伐他汀之外，另外两个脂溶性较强的洛伐他汀、阿托伐他汀与氨氯地平合用也要谨慎。

　　美国心脏病协会（AHA）在2006年发表的一个科学声明[3]中建议：当氨氯地平和洛伐他汀合用时，建议洛伐他汀的日剂量不大于20 mg。

　　虽然目前有氨氯地平（5 mg）与阿托伐他汀（10-80 mg）组成的固定复方制剂，表明两种药物合用相对安全。但是也有个案报道认为此种合用可能引发肝脏和肌肉风险。

　　2016年1月12日，日本厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）建议在氨氯地平以及阿齐沙坦、富马酸阿利吉仑、厄贝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、阿托伐他汀钙水合物与氨氯地平的复方制剂说明书中列出暴发性肝炎、粒细胞缺乏症（坎地沙坦和缬沙坦制剂除外）、横纹肌溶解症风险，作为临床显著的不良反应[4]。

　　在过去的3年中，日本服用氨氯地平的患者报告了2例暴发性肝炎、1例粒细胞缺乏症和3例横纹肌溶解症，且不能排除其中的部分病例的因果关系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的患者中共报告了6例横纹肌溶解症。为此，根据调查和专家的建议，MHLW/ PMDA决定修订相关药品的说明书。

　　氨氯地平之所以不能和大剂量的辛伐他汀合用，主要因为辛伐他汀的强脂溶性。在7个临床常用的他汀类药物中，辛伐他汀的脂溶性最高（本身是内酯型的前药），见表1。辛伐他汀在体内强烈依赖CYP3A4的代谢，才能转变为水溶性的代谢物而排出体外。脂溶性排名第2的洛伐他汀脂溶性也很强，所以AHA的科学声明也建议合用氨氯地平时洛伐他汀的剂量不大于20 mg/d。

　　表1：常见他汀类药物的脂溶性*、主要代谢酶和半衰期[3]

　　*表格引自AHA科学声明（Circulation. 2016;134：e468–e495.）

　　其它的钙离子拮抗剂（CCB）类药物如硝苯地平控释片、非洛地平缓释片和他汀合用是安全的。说明书和2016年的AHA声明中都没有要求合用时需要调整他汀（包括辛伐他汀）剂量的表述。而氨氯地平对CYP3A4抑制作用强，一方面是化学结构的因素，另一方面是作用半衰期长的原因。而硝苯地平、非洛地平等药物体内消除半衰期短，如硝苯地平体内消除半衰期1.7-3小时，对CYP3A4的抑制作用相对弱，这种CYP3A4介导的药物相互作用就不明显。

　　参考文献：

　　1.苯磺酸氨氯地平（络活喜）说明书

　　2.辛伐他汀（舒降之）说明书

　　3.Wiggins BS， Saseen JJ， Page RL 2nd， etal.Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease： A Scientific Statement From the American Heart Association.Circulation.2016 Nov 22;134(21) ：e468-e495.

　　4.http：//www.cdr-adr.org.cn/yxaqjs/gj /201604/ t20160401_17539.html