全球61万人研究：吸烟不要紧？基因不答应，分分钟让你高血压！

　　搞大了，全世界61万人参与研究

　　根据《中国心血管报告2016》的估计，我国目前有高血压患者2.7亿，也就是每5个中国人里就有1个人患有高血压。高血压与冠心病、心力衰竭、卒中等心脑血管疾病相关。心血管疾病死亡率位居首位，超过肿瘤和其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上，每5个中国人就有2个死于心血管疾病[1]。

　　Fig 1.1 超过40%的中国人死于心血管疾病

　　不仅如此，高血压在全球都是一个重大的公共卫生问题。

　　虽然研究显示，高血压具有中到高度的遗传性（30%～60%）[2]，但在欧洲人群中仅有2.5%的血压变化能被基因所解释[3]，在非洲人群中这一比例更是低至0.54%[4，5]。同时，高血压还与生活方式有着密切的关系，运动、饮食、饮酒、压力、吸烟，对于血压均有显著的影响[6]，尤其是吸烟。另外，高血压发病过程中，基因突变与环境暴露（GxE）之间的相互作用也耐人寻味[7]。

　　Fig 1.2 本文由200多家机构的300多名作者共同完成

　　2018年2月，在Am J Hum Genet上就发表了一项关注基因、环境及其相互作用与血压关系的研究[8]。这项研究由华盛顿大学的研究人员Yun J. Sung领衔，通过全基因组关联分析（genome-wide association studies， GWASs）方法在全球多个种族人群中，验证并发现了许多与血压相关的位点，许多这些基因与心血管代谢和成瘾的病理生理过程相关。

　　这次研究规模前所未有，共有来自全球200多家机构的300多名科学家参与了这项研究，作者和机构列表就占了论文整整4页。研究的样本量巨大——共纳入了超过61万人的基因、吸烟以及血压数据，跨越欧洲、非洲、亚洲、拉丁美洲的多个种族。研究分析了海量的基因数据——共有多达1880万个单核苷酸多态性位点（Single Nucleotide Polymorphisms， SNP）或插入/缺失变异被检测，共确认了137个已有或新发现的位点（loci）与高血压有关，并发现了10个位点的表达与吸烟有显著的相互作用。

　　接下来，就让我们看看这项声势浩大的研究都捣鼓出了点啥结果！

　　选秀啦！血压相关位点谁是冠军？

　　这项篇文章与其说是研究，倒不如说更像一场选秀比赛！

　　这项研究分为两个阶段，第一阶段识别血压相关位点，第二阶段验证这些位点。这个过程就像选秀比赛一样，先从多达1880万名“选手”海选出了有潜力的进入下一轮，接受更为专业的考验。同时，为了不遗漏任何一名“明日之星”，研究人员还搞了一场复活赛，联合两阶段61万人的数据进行了再次识别，生怕少了一个。

　　Fig 2.1 分两个阶段的研究过程

　　第一阶段纳入了48个队列研究，共涉及4个种族、近13万人，通过种族特异和跨种族的荟萃分析识别出了1993个在全基因组水平显著（p ≤ 5*10-8）和2466个可能（p ≤ 10-6）与血压相关的SNP，共涉及114个位点。

　　第二阶段追加了76个队列研究，共涉及5个种族、超过48万人，集中力量验证了第一阶段识别出的114个位点。就像有的选手会参加好几次选秀比赛一样，被识别出的这些位点中有新面孔，也有老面孔。

　　其中，40个是已知的位点，而74个新发现的位点（p ≤ 5*10-8， ±1Mb from known SNP & r2 < 0.1）中，有15个在第二阶段被重复出来（Bonferroni-adjusted p ≤ 0.05/74 = 6.76*10-4）。这15个位点就相当于进入了准决赛阶段！

　　Fig 2.2 15个新发现并在第二阶段被正式重复出来的基因

　　在15个新发现并在第二阶段被正式重复出来的位点中，10个与之前发现的血压相关突变距离在1Mb以上。因此，这10个位点被认为是“完全”是新发现的。这15进10的场景是不是似曾相识？

　　接下来，“比赛”逐渐白热化，我们即将在这10个位点中决出前三名，而评审的标准则是这些位点是否有生物学意义。通过层层选拔，我们终于选出了“前三名”——

　　位于第8号染色体PRAG1附近的rs7823056在小脑和甲状腺等多种组织中表达；

　　同样位于8号染色体的MSRA附近的rs13271489则可能与脂肪细胞的功能以及多巴胺能神经元有关；

　　位于16号染色体FTO附近的rs11642015显然与肥胖/糖尿病有关，同样这一位点附近的AKTIP则与端粒维护有关。

　　Fig 2.3 三个有明确生物学作用的基因位点

　　为了不遗漏任何一名有“才华”的“选手”，研究人员还额外进行了一场“复活赛”——联合第一、二阶段的数据，又识别出了66个额外的新位点（p ≤ 5*10-8， FDR p value < 0.1 & r2 < 0.1）和16个已知位点。而这些“选手”的“粉丝群”也各不相同。在66个额外的新位点中，有18个在跨种族的分析中被识别，13个仅在欧洲人群中被发现，而在非洲人群中，则鉴定出了多达35个新位点。

　　还抽烟？10个基因马上教你做人

　　在选秀比赛中，除了考虑选手的综合实力，有的比赛还会评选一些单项奖。在这项研究中也是如此，研究人员特别关注了和吸烟相关的位点。

　　结果发现有一些特殊的位点在吸烟/非吸烟的人群中表达不同，对吸烟者的血压影响更大。这些位点虽然没有在第二阶段得到进一步验证，但同样值得关注——成不了大明星，也可争做广场舞之王嘛！

　　Fig 3.1 吸烟/非吸烟的人群中表达不同的位点

　　诸多位点一言不合就“尬起舞来”——其中，有10个位点与吸烟有更为显著的相互作用（red point， p < 5*10-8），而余下的8个位点则稍逊一筹（blue point，  p < 1*10-5）。广场舞，一日不练，你的功力可能就要输给隔壁场子的王阿姨！

　　类似地，在目前正在抽烟的人群中，这些位点的表达更为显著，对于收缩压及舒张压均有所影响，而已经戒烟“退隐江湖”的人群则能够更好地笑看江湖的刀光剑影。不过，人在江湖身不由己，偶尔还是会挨上两刀——有2个位点会影响到曾经吸烟者的舒张压。

　　这些位点并非无缘无故地特别青睐吸烟者，反而与其生物学功能紧密相关。比如，新发现的FTO、DPYSL2-ADRA1A、AJAP1和SERINC2 附近的位点就被证明与烟草、酒精、毒品成瘾行为有关。

　　而这次研究中被发现的许多位点同样不是师出无名，许多位点与不仅被证明与血压有关，并且可以在生物功能上解释这一现象。比如，位于CDKN1B、BCAR1-CFDP1、PXDN、EEA1等基因附近的位点就可能与血管的结构和功能有关；位于MSRA、EBF2等基因附近的位点则可能与中枢多巴胺能神经有关。

　　总   结

　　这一研究以跨种族、大样本的数据为基础，并特别关注吸烟-基因的相互作用，通过细致的分析发现了137个已知的和新发现的高血压相关位点，其中，10个与吸烟有显著的相互作用，35个仅在非洲人群中被发现，体现出跨种族、多人群基因分析的重要性。

　　另外，这一研究不仅找到了与血压相关的位点，还进一步分析了其生物学功能，为进一步理解遗传、环境及其相互作用对于血压的影响提供了更为深入的见解。