研发成功率低 心血管新药数量难满足需求

　　近日，2012～2013年跨国药企在华新上市品种中，心血管药物只有4个，分别为辉瑞的阿哌沙班、阿斯利康的替格瑞洛、默克的依折麦布、勃林格殷格翰的甲磺酸达比加群酯。

　　而从2010～2013年国家食品药品监督管理总局批准的新药品种来看，在我国上市的相关心血管药品也仅有12个。其中，7个为批准进口、4个为批准生产，仅有1个为国产品种。

　　阜外心血管病医院药物临床试验机构主任李一石认为，目前，从全球新药研发进展来看，心血管药品数量涨幅不大，很多研发企业热衷于抗肿瘤药物，使得现有心血管药物很难满足临床需求。

　　研发成功率较低

　　美国耶鲁大学的一项研究显示，假如有100个药进入临床试验Ⅱ期，只会有50个通过Ⅱ期进入Ⅲ期，20个在Ⅱ期失败而终止试验，30个仍在Ⅱ期，那么Ⅱ期通过率为50/70=71.4%。

　　在美国，新药完成临床前研究进入临床研究的有10.4%能够上市，其中，新分子实体的成功率为7.5%、生物制品的成功率为14.6%、大分子的成功率约为小分子的2倍。而抗肿瘤药和心血管用药的成功率最低，后者的成功率仅为7.1%。

　　李一石分析，心血管疾病的复杂性和致病的多因素性决定了药物研发难度大，而且心血管药物研发需要的样本量大、试验时间长，Ⅱ期临床试验很难预测出Ⅲ期试验结果，所以Ⅲ期试验的成功率较低。

　　2009年至今的重大临床试验失败案例中，心血管药物所占比重不少。2011年7月7日，赛诺菲暂停抗心律失常药决奈达隆用于永久性心房颤动治疗的Ⅲb期临床试验，其原因为：初步结果显示，决奈达隆组患者心血管事件显著增加。

　　2009年，RBITER6-HALTS被提前终止的A研究备受瞩目。该研究结果表明，在他汀基础上加用烟酸或依折麦布治疗8个月后，烟酸组高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高，平均及最大颈动脉内膜中层厚度(IMT)显著减小。

　　品种更新换代过慢

　　首都医科大学北京安贞医院心脏中心主任马长生指出，2010～2013年在华上市的心血管新药总共只有12个，而且过多集中于抗凝治疗和高血压治疗领域，其中，抗凝治疗药物4个、高血压药物4个、房颤药物2个，另外两个分别用于低钠血症和心力衰竭的治疗。

　　据了解，目前临床上常用的降压药物主要有：噻嗪类利尿剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、α1-肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。

　　李一石指出，近年来，我国高血压患者数量呈直线上升，而因高血压引发的疾病也逐年上升，其原因归结于我国高血压患者的治疗率、达标率较低，但这并不是药物缺乏造成的，而是药物的可及性和患者依从性较差。

　　另外，在抗凝领域，华法林一直以来都被视为一线用药。马长生说，“目前上市的所有抗凝药物中，还没有发现比华法林的抗凝疗效更加确切、价格更为合理的产品，所以说这于很多患者来说不能取代。”

　　李一石认为，理想的口服抗凝药物应该具备几个特质：无需监测、每天一次的长效制剂、药物和食物的相互作用较小、安全性好且出血风险小、疗效确切。

　　与降压药和抗凝药相比，降脂药的研发进程较快。临床常用品种为：贝特片剂、非诺贝特缓释胶囊、非诺贝特咀嚼片、洛伐他汀胶囊、洛伐他汀颗粒剂、洛伐他汀分散片、辛伐他汀原料药、辛伐他汀片剂、辛伐他汀胶囊等。

　　另外，降血脂中成药也取得了较好的成绩，继绞股蓝总苷分散片以四类新药的身份获批后，地奥脂必妥和北大维信血脂康分别于1996年和1995年获批。而且血脂康在2013年已经在美国完成Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验很快也会展开。

　　个体化用药受关注

　　李一石表示，心血管药物的研发应更加重视其临床价值，包括疗效、安全性、使用方便等。药物创新中，实验室研究人员、临床医生及制药企业必须基于转化医学的理念进行探索，不能脱离临床需求。

　　她认为，传统的治疗仅仅针对药效学、药理学特点和临床经验。高血压患者心率快提示交感神经兴奋性高，选用阻断剂β；ACEI-I或ARB应用于合并糖尿病患者。但事实上，以上推测并非现代化药物治疗与个体化治疗。

　　在美国哈佛大学医学院Greg Koski教授眼中，在现代医疗中，一个以患者为中心，更加开放、有效的诊疗体系正在不断形成并逐步完善。药物基因、代谢、蛋白质研究如何向临床应用研究拓展，成为药物研发界共同关心的话题。

　　转化医学在加快生命科学、医学的学科交叉应用的同时，实现了新药研发方式质的飞越。在创新药物领域中，实验室研究人员、临床医生及制药企业研发人员必须基于转化医学的理念进行探索。

　　比如，GWAS研究发现并初步验证43个与血压关联的基因变异位点，而多变异点所在区域内的基因功能与已知血压调解功能无关。这揭示了基因组学研究在高血压/CVD的预测、预防、个体化治疗等方面拥有十分诱人的前景，但这些新药进入临床应用还有很长的路要走。