糖尿病、高血压与微量白蛋白尿

　　在本届IDF大会上,赛诺菲公司组织召开了糖尿病肾病预防与治疗专题卫星会:“治疗措施能够降低糖尿病合并高血压患者的危险吗?”糖尿病学界著名专家包括丹麦Steno糖尿病中心的Hans-HenrikParving博士、美国芝加哥的dmundJ.Lewis博士、美国纽约洲立大学的JamesR.Sowers博士以及美国范德比尔特大学医学院的JuliaB.Lewis博士分别就糖尿病合并高血压患者的心血管、肾脏并发症危险性及其预防、治疗进行了精彩演讲。本文是对其演讲内容的整理和综述。

　　糖尿病肾病是糖尿病患者的主要慢性并发症之一,也是终末期肾病的主要原因。据文献报道,病程超过25年的1型及2型糖尿病患者中糖尿病肾病的累计发病率高达25～40,糖尿病肾病已成为欧美国家终末期肾病的最主要病因(25～44)。微量白蛋白尿(即尿白蛋白排泄率20ug～200ug/min或24小时尿白蛋白总量30mg～300mg)是糖尿病肾病的最早期临床表现,也是隐性糖尿病肾病的重要诊断标准,它不仅与糖尿病肾病、增殖性视网膜病变以及高血压密切相关,糖尿病出现微量白蛋白尿如不加以控制,5-10年内将有50患者进展为临床肾病;同时也是糖尿病以及非糖尿病人群中独立的心血管疾病危险因素,提示早期血管通透性异常以及动脉粥样硬化的存在(图1)。最近在亚洲进行了2型糖尿病合并高血压病人群微量白蛋白尿发病率调查(MAPS),中国区42个中心筛选患者2466例,其中微量白蛋白尿发病率高达43,应当引起医疗界警惕。在所有2型糖尿病患者中早期筛查、诊断并积极干预微量白蛋白尿至关重要。美国糖尿病协会(ADA)推荐对新诊断糖尿病患者应当即筛查微量白蛋白尿,此后每年筛查一次。

　　已发现,有许多危险因素可预示和/或加重糖尿病肾脏损害,其中最重要的是血压水平,即使是根据WHO或JNC定义的正常范围血压也与糖尿病肾病进程密切相关。目前认为,糖尿病是冠心病的等危症,高血压的并存进一步加重冠心病、终末期肾病、卒中以及外周血管疾病的危险性。高血压患病率在糖尿病患者中正逐年增加,特别是在2型糖尿病患者中。WHO曾报告,糖尿病患者中高血压患病率约为20～40,是非糖尿病患者的1.5～2倍,(另有人估计糖尿病人群中高血压患病率达60-65),在中国糖尿病合并高血压的患病率约为50。因此对糖尿病合并高血压患者进行降压治疗刻不容缓。

　　此外,有证据表明肾素-血管紧张素系统(RAS)通过其血流动力学作用以及非血流动力学作用极大影响了糖尿病肾病的发生、发展,阻断肾素-血管紧张素系统在1型糖尿病合并微量白蛋白尿患者中可减缓糖尿病肾病的发展,但在2型糖尿病合并高血压患者中缺乏类似证据。已有9项随机双盲临床研究比较了ACEI以及非ACEI类降压药对2型糖尿病合并高血压病以及微量白蛋白尿(隐性糖尿病肾病)患者的影响,但对于ACEI是否存在特殊的肾脏保护作用,上述研究证据互相矛盾。在此基础上进行了一项多中心随机双盲临床试验以评价在2型糖尿病合并高血压病以及持续微量白蛋白尿患者中血管紧张素受体拮抗剂(AI-IRA)伊贝沙坦对糖尿病肾病的延缓或预防作用,即PRIME试验,包括IRMA2以及IDNT两部分研究。IRMA2试验入选590例糖尿病高血压合并持续微量白蛋白尿但肾功能正常患者,随机分入伊贝沙坦150mg组(n=195)、伊贝沙坦300mg组(n=194)以及常规治疗组(对照组,n=201),随访2年。结果表明,伊贝沙坦可直接降低微量白蛋白尿进展为临床显性糖尿病肾病的发生率,且该作用呈剂量-效应关系。伊贝沙坦300mg可使微量白蛋白尿进展为临床显性糖尿病肾病的危险性降低70(P<0.001),该组中白蛋白排泄率转为正常的也更多(34/194对21/201,P=0.006)(图2)。随访过程中,三组平均血压基本接近,表明伊贝沙坦治疗带来的益处是独立于降压治疗之外的。IDNT试验入选1715例高血压、2型糖尿病伴发糖尿病肾病(临床显性蛋白尿>900mg/d)患者,随机分入伊贝沙坦300mg组、氨氯地平10mg组以及常规降压治疗组(安慰剂组),各组均可选用除钙离子拮抗剂、AIIRA以及ACEI类以外的降压药以使血压控制<130/85mmHg,平均随访2.6年。结果表明,与氨氯地平组相比,伊贝沙坦300mg可使主要终点事件(进展为终末期肾病,基线血清肌酐浓度增倍或死亡)发生率降低23(P=0.006),较常规治疗组降低20(P=0.02)。此外伊贝沙坦组蛋白尿水平平均降低33,而氨氯地平组仅降低6,常规降压治疗组下降10,伊贝沙坦组充血性心力衰竭的发生率也显著低于另外两组。因此伊贝沙坦可显著降低2型糖尿病患者进展为终末期肾病的危险性,并降低总死亡率,该作用同样独立于降压治疗之外。2个试验中,伊贝沙坦治疗组观察到的严重不良事件发生率均低于对照组,表明伊贝沙坦服用安全,耐受性良好(图3、4)。由此可见,AIIRA对2型糖尿病合并高血压的患者具有显著的独立于降压作用之外的肾脏保护作用,无论是在早期肾病还是终末期肾病,这与其作用机制相关。血管紧张素通过受体1(AT1,主要分布于心脏、脑、血管、肾脏等处)发挥病理作用,促使心肌肥大,刺激血管平滑肌增殖,增加过氧化物形成等。AIIRA特异性拮抗AT1,比A-CEI对RAS的阻断作用更为直接和完全,从而提供更完善的保护作用。而且,在受体水平阻断血管紧张素的作用,不影响血管紧张素Ⅱ的产生和缓激肽的代谢,使其耐受性良好,且很少发生咳嗽、低血压等相关副作用。