调脂如棋 要走好每一步

　　尽管他汀类药物调脂对2型糖尿病患者心血管风险的降低已明确，但考虑到2型糖尿病患者血脂谱的特殊性，临床上医生面临的不再是调脂与否，而是调脂时，该独钟他汀，还是因“脂”制宜，抑或是联合作战?此外，当我们关注大血管病变是否因调脂而获益时，是否还应注意调脂药应用对糖尿病微血管病变的影响?

　　病之所迫!势之所归!——糖尿病降脂迫在眉睫

　　脂肪——糖尿病恶化最危险因素

　　随着人们生活方式的改变，肥胖的迅速增加，人类老龄化趋势的严峻，代谢性危险因素对人类重大器官的危害日渐引起了人们的重视。2型糖尿病、代谢综合征患者自身疾病的特点即是以一系列的代谢紊乱为主，而其血脂的异常更加促进了动脉粥样硬化和机体微血管病变的发生发展，进一步导致心血管、肾脏、视网膜疾病危险性的升高。然而，人们对血脂的关注尚显不足，有调查显示50%的高血脂症患者不知道自己的血脂水平，治疗率仅为20~30%，而达标率仅为8~18%。而且，对于糖尿病患者而言，一直以来治疗措施着重于强调降糖、胰岛素敏感性改善等，使人们关注的目光未对调脂治疗多做停留。但是美国医学家一项最新研究发现：诱发糖尿病进一步恶化的最危险因素不是糖而是脂肪。研究负责人美国大学理查德·瑟威特教授说：糖尿病患者坚持接受低脂饮食，将脂肪摄取量减少到较低水平，糖尿病将会得到较好的控制。

　　心血管病变——糖尿病终极杀手

　　流行病学调查显示：糖尿病患者约80%死于心血管疾病，而其微血管病变患者也有一部分最终因累及心血管而死亡。这些数据促使人们开始关注糖尿病患者的心血管风险。糖尿病对心血管疾病和心血管疾病并发症有重要作用。高血糖本身就可以促进动脉粥样硬化的发展;加之许多糖尿病患者伴随有促进动脉粥样硬化发生的心血管方面的危险因素，而且随着年龄增大和糖尿病患病时间的延长，罹患心血管疾病(CVD) 的风险也逐渐加大。越来越多的研究指出高危人群中的糖尿病患者主要冠脉事件发生的绝对风险与已患有冠心病但无糖尿病的人群相似，更重要的是，患有心血管疾病的病人到了心血管疾病后期，同时患有糖尿病的病人预后比未患糖尿病的病人预后差，因此，在决定一级预防的强度时，对患有糖尿病的病人在心血管疾病发生后，必须考虑到其更差的预后。此外，在心肌梗死阶段兼有糖尿病的病人的死亡率比没有糖尿病的病人的死亡率高2 倍;而且，发生心肌梗死后，在急性期中幸存的且同时患有糖尿病的病人的长期死亡率比未患糖尿病的病人亦高出2 倍。故而，美国国家胆固醇教育计划(NCEP) ATPⅢ中已明确提出糖尿病等同于冠心病(CHD)的危险度，对糖尿病人所有心血管危险因素的处理与已确定患有CHD 病人的处理方法一样。而CHD病人现代预防策略中最重要、最有效的措施之一就是调脂治疗。近年来的大型干预性临床试验令人信服地说明：对于各种类型的血脂异常，调脂治疗能够有效地降低心血管疾病的发病率和死亡率，在糖尿病病人中疗效也是确定的。

　　微血管病变——患者生存质量的威胁

　　糖尿病患者因脂质异常而受累的血管，除了近来人们较为关注的大血管外，还有微血管。糖尿病微血管病变临床表现有糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病下肢动脉的病变等，这些并发症是糖尿病患者致残和致死的重要因素，不仅严重影响了糖尿病患者的生存质量，还对糖尿病患者的生命构成了极大的威胁。如糖尿病肾病已成为仅次于心血管并发症的糖尿病第二位死因，病程超过15年的2型糖尿病患者中约有25%的人会发生糖尿病肾病。而在我国位居糖尿病并发症之首的视网膜病变，发病率在糖尿病患者中高达47%，因其而致的失明，较正常人高出了近10倍，是糖尿病患者生存质量下降的一个重要危险因素。现在研究普遍关注于心血管的病变，对于糖尿病微血管病变能否从调脂治疗中获益，缺乏临床数据的支持。

　　大量的临床和实验研究的资料都说明，糖尿病患者进行调脂迫在眉睫。而且，调脂给糖尿病患者的保护也是毋庸置疑的，但就糖尿病患者血脂的临床处理方案却尚无定论，而且因为成本因素而使糖尿病患者的调脂受到了很大的限制，这里所指的调脂临床成本包括病人和健康专家的时间代价，医疗中心的运作和时间安排，实验室监测，而其中药物的成本最大。现今，令医生举棋不定的不再是调脂与否，而是如何调脂。

　　单一选择?合纵联横?——制订糖尿病调脂方案

　　2型糖尿病血脂谱有其特殊性

　　血脂组成复杂，其各个成分对血管病变发生发展起着不同的作用。由于受环境、营养状况和药理因素影响，血脂异常在不同的个体、或同一个体的不同时间阶段可能会有很大的差异。血浆内导致动脉粥样硬化的富含apoB的脂蛋白，与具有心血管保护作用的高密度脂蛋白(HDL-C)之间的显著失衡，这一类的血脂异常被称为致动脉粥样硬化血脂异常，是2型糖尿病患者的一个特点。其血脂谱多表现为血浆甘油三酯(TG)增加、HDL-C降低和出现小而密的低密度脂蛋白(LDL-C)，LDL胆固醇浓度通常与正常胰岛素敏感性和无糖尿病人群非常相似。

　　血脂组分与系统性血管病变的关系

　　LDL-C的升高对人体的危害已为人们所重视，临床试验证实每降低LDL 胆固醇浓度一个百分点，冠心病风险也大约降低一个百分点。正如许多流行病学研究所言，LDL 胆固醇的降低和冠心病风险符合对数线性关系。Seviour PW的研究发现：与非糖尿病患者一样，糖尿病患者的LDL-C水平与系统性血管疾病发病率之间呈正相关。

　　TG的升高和HDL-C降低也渐渐为人们所重视，WHO和NCEP都将TG升高和HDL-C降低纳入代谢综合征诊断标准。流行病学研究的荟萃分析证实，血清甘油三酯水平增高是冠心病的一个独立因素，且除了脂蛋白残粒之外，高水平的甘油三酯常常产生小颗粒蛋白，后者也参与了动脉粥样硬化的形成。事实上，在脂类危险因素中，HDL-C水平降低与冠心病风险相关性最高。Framingham心脏病研究显示：HDL-C水平与血管疾病负相关。大量来自流行病学调查的数据也显示HDL-C水平降低是冠心病的一项独立危险因素，且低水平HDL-C与其它致动脉粥样硬化的因素相互关联。体外研究进一步揭示了高水平HDL-C的心血管保护性作用;而新近发现的HDL-C的抗氧化和抗炎作用也能够抑制动脉粥样硬化病变的形成。

　　糖尿病调脂的循证医学证据

　　20多年来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，应用调脂药物治疗可显著降低心血管发病率、死亡率及总死亡率，但专门关注糖尿病患者心血管风险的降脂治疗试验很少。2001年4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)和CARE(the Cholesterol and Recurrent Events)这两项大型研究表明，使用羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂可以降低心梗后人群的心血管风险。但这两项研究都没有纳入足够的糖尿病患者(分别为202人和586人)。在没有冠心病的高胆固醇血症男性患者中进行的WOSCOPS研究，也证实了降脂可以减少总体死亡率，其中糖尿病患者人数也不足100人。此后有过糖尿病患者人数超过1000例的试验，多以他汀类为研究对象，为他汀类药物的临床效益提供了明确的循证学证据。相对而言，临床应用已久的贝特类药物，早期仅在赫尔辛基心脏研究中有证据表明：既往没有冠心病的高胆固醇血症患者长期应用贝特类药物治疗，冠脉事件明显减少，但这项研究中只有少量的糖尿病患者，尽管没有单独的意义，但该组人群事件的减少似乎更为明显。近年来只有少数关于贝特类药物治疗的大规模临床试验，已经结束的有：VA-HIT (the Veterans Low HDL Cholesterol Intervention Trail) 试验和BIP (Bezafibrate Infarct Prevention)试验，结果发现基线HDL-C较低，TG较高的患者使用贝特类药物后主要心血管事件的降低程度大于没有血脂异常的患者。另一项与世界卫生组织 (WHO)协作进行的DAIS研究结果显示：微粒化非诺贝特不仅改善2型糖尿病患者的血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。从这些试验不难看出，目前调脂治疗中起着主要作用的是他汀类和贝特类药物。他汀类的疗效在于有效降低了LDL-C的水平，并已被列为调脂的一线用药。但由于糖尿病患者脂质紊乱的特殊性，我们是否有必要采取他汀类以外的治疗措施?

　　与他汀类相比，贝特类药物则主要是降低甘油三酯水平并提高HDL-C，在2005年ADA指南上已强调：用贝特类药物降低TG，升高HDL-C可减少临床已有心血管疾病且伴有低HDL-C而LDL-C接近正常患者的心血管事件;在IDF2005年关于代谢综合征的治疗建议中也指出：贝特类药物可改善致动脉粥样硬化血脂异常的所有组分，也能降低代谢综合征患者的心血管风险。但关于贝特类药物临床防治的研究较少，尽管贝特类药物对于糖尿病患者特殊的血脂有针对性，但还需要更多的，更有力的临床资料来证实其对糖尿病患者的益处何在。

　　FIELD研究——第一个特别关注2型糖尿病患者的贝特类调脂研究

　　微粒化非诺贝特是目前全球应用较广泛的贝特类药物，其临床疗效和安全性已得到广泛认可，对于2型糖尿病患者，不仅可以改善血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。为了进一步验证微粒化非诺贝特对降低2型糖尿病患者心血管临床终点事件的作用，更是为了顺应临床迫切要求，FIELD(微粒化非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究，the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)研究迈出了可贵的第一步。研究采用随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照设计，这是迄今为止规模最大的一项特别关注2型糖尿病患者的贝特类药物调脂临床研究，研究共纳入50~75岁的有心血管风险的2型糖尿病患者9795名，其中2131名患者既往有心血管病病史，7664名患者无心血管病病史。对这些患者分别应用微粒化非诺贝特200mg或安慰剂进行长达5年的临床研究，比较不同治疗对冠脉及其他血管事件发生率的获益差异。一级研究终点是在计划的治疗期内患者首次非致死性心梗或冠心病死亡的联合发生率;二级终点包括主要心血管事件(冠心病事件、总卒中及其他心血管死亡的联合事件)、总心血管事件(主要心血管事件加冠状动脉和颈动脉血管重建)、冠心病死亡、总心血管死亡、出血性和非出血性卒中、冠状动脉和外周血管重建术、特殊原因的非冠心病死亡率(包括癌症、自杀)和总死亡率。该研究工作在澳大利亚、芬兰和新西兰的63个临床中心进行，其结果已于2005年AHA会议上公布。

　　FIELD研究结果发现

　　运用非诺贝特预防治疗糖尿病患者的一级终点无显著获益，但一级终点中的非致死性心梗得到明显改善(0.76，0.62-0.94;P=0.01)。二级终点中主要心血管事件显著降低(从13.9%降至12.5%，0.89，0.80~0.99，P=0.035)，其中包括了冠脉重建减少21%。

　　亚组分析发现，既往无心血管病史的糖尿病患者和年龄较轻的患者 (<65岁)是非诺贝特干预治疗最终的受益者。既往无心血管病史的糖尿病患者心血管事件发生率降低了19% (P=0.004) ;年龄<65岁的患者心血管事件发生也减少了20%。

　　而糖尿病患者血脂谱的改善正如人们所期待的：非诺贝特明显降低了患者血清甘油三酯水平 (30%)，对LDL-C水平的降低也有作用 (12%)，在试验开始阶段HDL-C水平也有所改善(5%)。在研究中还发现非诺贝特对apoA1、apoA2及apoB均有影响。在试验初期(4个月时)，患者apoA1、apoA2分别升高了3.9%和28%，而apoB则降低了13.6%;到试验结束时，仍对apoA2(24.5%)和apoB(15.7%)有着持续的影响。此外，研究中部分患者同时使用了他汀类和贝特类药物，并没有不良反应事件发生。

　　FIELD研究是首个针对2型糖尿病患者进行的贝特类药物大型干预性临床试验，让我们看到了无心血管病史糖尿病患者因之获益的明确而有力的证据，也为他汀类和贝特类药物联用治疗糖尿病患者的效益提供了一些数据。虽然研究所设的一级终点，糖尿病患者总体上无统计学意义上的显著获益，但糖尿病患者的非致死性心梗得到明显改善(HR=0.76，95%CI(0.62-0.94)，P=0.01)，且无心血管病史和年龄较轻的患者明显获益。因此，对于无心血管病史的、年龄较轻的糖尿病患者，其调脂治疗该如何进行，FIELD研究做出了有力的解答;并给他汀类和贝特类药物联用的安全性提供了部分数据支持。

　　对于那些有心血管病史的糖尿病患者调脂方案的制订以及贝特类和他汀类药物联用的安全性和患者的依从性，均亟待进一步的试验予以证明。这些也是今后糖尿病调脂治疗研究的待解之题。(表 FIELD研究结果)

　　鱼与熊掌，兼而顾之!——糖尿病患者的生命拯救与生存质量

　　威胁糖尿病患者生命的重要因素与血脂的关系密不可分，而决定其生存质量高低的因素，血脂亦参与其中。近年来，不论是他汀类还是贝特类的新药层出不穷，各种有关降脂、调脂的大型临床研究也陆续出炉，对糖尿病患者血脂的关注从单纯降低血脂水平，扩展到综合调脂，如今更进一步注意到调脂对机体重要器官，特别是心血管风险发生的影响。

　　此次FIELD研究中对于糖尿病患者冠心病死亡事件的发生没有带给我们所期望的惊喜(1.19，0.90~1.57;P=0.22)，但非诺贝特显著降低了患者(包括既往有和无心血管病史的患者)的非致死性心梗(0.76，0.62~0.94;P=0.01)，对蛋白尿(P=0.002)及视网膜病变(P=0.0003)均有显著改善作用。正象哥伦比亚大学Henry Ginsberg博士在FIELD研究讨论会上所说：“在这项研究中，尽管对于生命挽救的益处没有数据的支持，但也有一些好的结果产生。”FIELD研究中显示出的对蛋白尿和视网膜病变的益处，提示我们对贝特类药物临床效益的探寻，还应扩展到微血管方面。此外，糖尿病视网膜病变和肾脏病变患者因非诺贝特而获得的收益，对糖尿病患者生存质量的改善是否有所贡献?

　　对于糖尿病患者而言，生命的挽救至关重要，但生存质量的提高也是必不可少的，这就要求糖尿病患者临床调脂处理不仅要重视对心血管的保护，还应该对肾脏、视网膜等微血管的保护加以研究。如糖尿病并发症中发病率高居首位的是糖尿病视网膜病变，有10年糖尿病史者，7%有视网膜病变，15年者约25%，15年以上者达63%。其致盲率也十分严重，这是糖尿病患者生存质量下降的一个重要因素，目前，糖尿病性视网膜病变已成为西方国家的四大主要致盲疾病之一。据国内外文献报道，糖尿病视网膜病变平均患病率高达50%，糖尿病性盲人每年死亡约14%，从盲到死亡的平均时间为5.8年，50%在5年内死亡。美国因糖尿病视网膜病变而失明的年增长率约为9%，在我国则为3~4%。如今，全球有四分之一的盲人因为此病而失明，必须引起高度重视。

　　对于糖尿病患者生命拯救和生存质量这二者的关系，我们在临床上要鱼与熊掌兼得，又该如何进行?对于糖尿病微血管病变患者，使用贝特类药物进行预防治疗，首先要面对的就是药物成本问题，在发展中国家，用于临床预防的资源很有限，对于患者生存质量改善方面的投入远不如基础营养和传染性疾病那么迫切。然而，随着糖尿病及其并发症在世界范围内的迅速增加，公众健康和预防必会受到日益重视，对糖尿病微血管病变进行成本-效益研究也是今后研究的一个方向。

　　正如ATP III中所指出的：降低临床事件发生的能力，得益于对被称为危险因素的心血管疾病潜在病因的深入理解。对于2型糖尿病而言，降低其临床事件的发生，也必从对其潜在病因的深入理解中获得，但如何将研究结果合理地应用到临床实践，是糖尿病治疗的必经之路，FIELD研究已走出糖尿病调脂这一局棋的关键一步，今后的落子布局该如何进行，尚需要更多的临床证据来予以支持。

（实习编辑：李杏）