应对耐药：预防还是控制

　　应对耐药:预防还是控制——第二届聚焦乙肝论坛会议报道(一)

　　继去年8月聚焦乙肝会议在深圳成功举办后,2007年6月8-9日,由中华传染病杂志主办、中美上海施贵宝公司协办的第二届聚焦乙肝论坛在上海举行。此次论坛的主题是“时机 决策 治疗”。翁心华教授和庄辉教授担任第一天论坛主席。庄教授认为,目前乙肝领域进展很快,同1年前的会议相比,此次会议增添了不少新内容、新数据,值得临床医师领会和总结。本报将分两次对此次会议进行报道。

　　慢性乙肝长期治疗:耐药的危害和治疗策略探讨

　　南方医院侯金林教授从近期受到全球关注的1例广泛耐药结核患者谈起,呼吁肝病科医生同样应重视核苷类似物耐药问题。

　　耐药突变后果严重 耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低。耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处,会发生病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低,肝脏病理进展,肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡,肝移植后肝炎复发率增高。还有专家认为,耐药病毒的产生还可能是严重的公共卫生问题,如导致耐药病毒株的传播以及免疫逃逸。

　　不同的研究表明,目前已上市的几种核苷类似物中,拉米夫定治疗5年耐药率接近70%;阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定,但治疗5年时,HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%;替比夫定治疗2年时,初治患者发生基因型耐药率为22%(HBeAg阳性)、9%(HBeAg阴性);恩替卡韦治疗初治患者4年时,基因型耐药率低于1%。需要强调的是,在对不同研究中不同药物的耐药发生率进行分析时,首先要清楚耐药的定义,其次要考虑目标人群、时间、耐药发生率计算方法以及检测技术。

　　耐药处理时机重要 出现病毒耐药后通常有以下补救治疗方法:加用或改用另一种有效的抗病毒药物。但是初治患者病毒耐药可影响后续抗病毒治疗药物的选择和疗效,使其他抗病毒药物疗效不佳或对后续治疗耐药率增高,出现多重耐药。如发生拉米夫定耐药换用恩替卡韦后,HBV DNA降幅小于恩替卡韦治疗核苷初治患者的HBV DNA降幅;另外,恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者,1、2、3年基因型耐药发生率分别为6%、8%、18%,远高于恩替卡韦治疗初治患者的基因型耐药率。此外还有耐药病毒株发生传播的潜在危险。因此,预防耐药是最有效控制耐药的方法,处理时机越早越好。

　　耐药是可预防的吗 预防耐药可通过以下方法:避免不必要的治疗,这是预防耐药最有效的方法;初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物;初始无应答者或应答不理想加用或改换其他治疗方案;此外,提高患者依从性及避免单药序贯治疗等也有助于预防耐药的发生。AASLD新版乙肝指南主要执笔者Anna SF Lok教授在《乙肝病毒耐药性临床需知》一文中写道:“预防胜于治疗是医学的基本原则,合理应用核苷类似物治疗慢性乙肝是防止耐药性的最有效措施……如有可能要选择抗病毒活性最强,基因型耐药发生率最低的药物”。

　　耐药是可以控制的吗 当检测到基因型耐药时,要立即制定补救疗法。因此,抗病毒治疗过程应严密检测,对耐药的发生做到早检测、早治疗。尽管阿德福韦联合拉米夫定或改用恩替卡韦单一疗法是治疗拉米夫定耐药较为理想的策略,但疗效不完全和潜在多重耐药风险仍是亟待解决的问题。通过对抗病毒药物的应答来监控耐药的发生,在临床实践中有一定的难度,密切监测耐药,一方面取决于患者的依从性,另一方面取决于临床检验所用的试剂和设备。因此,目前耐药不是完全可以控制的。

　　小结

　　● 抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题,HBV耐药可能会带来严重的临床危害。

　　● 耐药不是完全可控制的,而且临床操作有一定的难度。

　　● 预防耐药是最有效地控制耐药的方法,考虑使用最强效的抗病毒药物。

（实习编辑：李杏）