各类肝炎的知识宝点

　　病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。主要通过粪-口、血液或体液而传播。临床上以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。按病原分类，目前已发现的病毒性肝炎共有5型，其中甲型和戊型主要表现为急性肝炎，乙、丙、丁型主要表现为慢性肝炎并可发展为肝硬化和肝细胞癌。

　　[病原学]

　　(一)甲型肝炎病毒(HAV) HAV是小核糖核酸病毒(Picornavirus)科的一员，1981年归类为肠道病毒属72型，最近由于它在许多方面的特征与肠道病毒有所不同而归入嗜肝RNA病毒(Heparnavirus)科。直径27-32nm,无包膜，球形，由32个壳粒组成20面体对称核衣壳，内含单股RNA，由7500个核苷酸组成。抵抗力较强，能耐受60℃1小时，10-12小时部分灭活;100℃1分钟全部灭活;紫外线(1.1瓦，0.9cm深)1分钟，余氯10-15ppm30分钟，3%福尔马林5分钟均可灭活。70%酒精25℃3分钟可部分灭活。实验动物狨猴及黑猩猩皆易感，且可传代。在多种人或猴细胞株中可以生长、复制和传代。在细胞培养中HAV生长缓慢，接种后约需4周才可检出抗原。在细胞培养中HAV不引起细胞病变，也不导致宿主细胞的溶解与死亡。在体内，HAV主要在肝细胞的胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出，只有1个血清型和1个抗原抗体系统。IgM型抗体仅存在与起病后3-6个月之内，IgG型抗体则可保存多年。

　　(二)乙型肝炎病毒(HBV) HBV是嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)科中哺乳动物病毒属的一员，其他成员包括土拨鼠肝炎病毒(WHT)和地松鼠肝炎病毒(GSHV)。而鸭乙型肝炎病毒(DHBV)则为该科中另一属，禽病毒属的代表。

　　完整的HBV壳粒直径为42nm，又名Dane颗粒，分为包膜与核心两部分。包膜上的蛋白质，亦即乙肝表面抗原(HBsAg)，在肝细胞内合成，大量释出于血液循环中，本身并无传染性。核心部分含有环状双股DNA、DNA聚合酶(DNAP)、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg),是病毒复制的主体。

　　HBV基因组又称HBV DNA，由3200碱基对组成，为环状部分双股DNA，分为长的负链(L)和短的正链(S)两股。L链有4个开放读码区(S、C、P、X区)。S区又分为前S1、前S2两区及S基因，分别编码包膜上的前S1、前S2蛋白及HBsAg,三者合成为大分子蛋白;前S2蛋白与HBsAg合成为中分子蛋白;HBsAg为主蛋白。前S2区还编码多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R)。C区编码HBcAg，前C区编码HBeAg。P区编码DNAP。X区编码X抗原(HBxAg)。

　　HBV的抵抗力很强，能耐受60℃4小时及一般浓度的消毒剂，煮沸10分钟、65℃10小时或高压蒸气消毒可以灭活。在血清中30-32℃可保存6个月，-20℃中可保存15年。

　　灵长类动物如猩猩等对HBV易感，并可作为实验动物。在体外培养HBV尚未取得满意效果。

　　HBV的抗原抗体系统：

　　1.表面抗原与表面抗体(抗-HBs) 成人暴露于HBV后最早1-2周，最迟11-12周血中首先出现HBsAg。急性自限性HBV感染时血中HBsAg持续时间大多为1-6周，最长可达20周。在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。抗-HBs出现于HBsAg转阴后一段时间，在病的恢复期开始出现，在6-12个月内逐步上升至高峰，以后逐步下降，至10年内转阴，是一种保护性抗体。约半数病例的抗-HBs在HBsAg转阴数月后才可检出。除血液外，HBsAg还存在于各种体液和分泌物，如唾液、尿液、精液之中，是HBV存在的间接指标。前S1和前S2抗原紧接着HBsAg而出现于血液中。前S1抗体出现于潜伏期，随后前S2抗体在急性期时出现，处于HBV复制终止点的前后，提示前S2抗体有清除HBV的作用。

　　HBsAg共有10个亚型，主要为adr、adw、ayr、ayw等4个亚型。各地区的亚型分布不同，我国以adr和adw为主。传染源与续发病例之间具有共同的亚型，故有流行病学意义。

　　2.核心抗原与核心抗体(抗-HBc) HBcAg主要存在于受感染的肝细胞核内，血液中的HBV颗粒，经处理后亦可检出HBcAg和DNAP，两者都是HBV复制的标记。血清中的抗-HBc，此阶段成为窗口期(windowphase)。IgM型抗-HBc出现较迟，但可保持多年。低滴度抗-HBc是过去感染的标志，高滴度时提示HBV有活动性复制。低水平HBV感染时，血清中可出现单独抗-HBc阳性。

　　3.e抗原与e抗体(抗-HBe) HBeAg是一种可溶性蛋白抗原，一般仅见于HBsAg阳性血清。HBeAg在血清中出现稍候于HBsAg而消失较早，它于DNAP和HBV DNA密切相关，是HBV活动性复制和有传染性的重要标记。前C区基因发生突变时，HBeAg可为阴性而HBV仍在活动复制，甚至病情加重。急性自限性肝炎时，抗-HBe在HBeAg阴转后，与抗-HBs同时出现，表示HBV复制减少，一般仅持续1-2年。抗-HBe长期存在时，提示HBV CNA已和宿主DNA整合。

　　HBV的分子生物学标记：

　　1.HBV CNA聚合酶(HBV DNAP) HBV DNAP位于HBV核心部位，具有逆转录酶活性，是直接反映HBV复制能力的指标，但由于操作繁复，一般不作为临床常规检查。

　　2.HBV DNAHBV DNA位于HBV核心部位，与HBeAg几乎同时出现于血液中，成为游离型HBV DNA，是HBV感染最直接、特异和灵敏的指标。在慢性HBV感染时刻整合到肝细胞基因组中，称为整合型HBV DNA.

　　(三)丙型肝炎病毒 (HCV)

　　过去称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年Choo等从受感染的黑猩猩血液标本中建立cDNA文库，从月100万个克隆中找到一个与本病恢复期血清起阳性反映的克隆(5-1-1)，命名为HCV。

　　序列分析比较，HCV与黄病毒、瘟病毒基因结构极其相似，因而归入黄病毒(Flavivirus)科丙型肝炎病毒属。初步研究表明，在电镜下HCV为55nm直径的球形颗粒，去包膜后为33nm直径的核壳蛋白包括的核心部分，内含全长约9400个核苷酸的单股正链RNA基因组。基因组两侧分别为5’和3’非编码区。编码区从5’端依次为何蛋白(C)区、包膜蛋白(E)区和非结构(NS)区。后者又分为NS1、NS2、NS3、NS4、NS5等区。NS1又称为E2/NS1。C区结构基因编码核壳蛋白，E1、E2/NS2区编码包膜糖蛋白。NS3、NS4、NS5区各自编码不同功能的非结构蛋白质。

　　根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型。如Simmonds分为6个(1-6)型 ，以下再分为若干亚型。Mori/Okomoto则单纯分为6个(1-4)型而无亚型。基因型分布具有明显地域性。中国大陆北方以2a(3)型为主，南方以1b(2)型为主，6a仅发现于香港。

　　HCV是多变异的病毒，在同型各株间，甚至同一患者不同时期分离的克隆之间亦有差异。基因序列的差异，将导致编码产物抗原型的不同。在制备试剂方面有实际意义。

　　(四)丁型肝炎病毒(HDV)

　　HDV是一种缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制。HDV定位于肝细胞核内，在血液中由HBsAg所包被，形成35-37nm颗粒。HDV呈球形，直径35-37nm，基因组由一条单股环状闭合RNA组成，内含1680个核苷酸。黑猩猩为易感动物。有一个抗原体系统。HDAg是由HDV RNA所编码，分子量为68000的蛋白质。HDAg、抗-HD IgM、抗-HDV RNA均可在HDV感染者肝细胞、血液及体液中检出。

　　(五)戊型肝炎病毒(HEV)

　　又名肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒,1983年Balayan等用免疫电镜技术从粪便中检出27-38nm病毒颗粒，1989年Reyes等获得本病毒基因克隆，并命名为HEV。

　　HEV呈球状，无包膜，直径平均32-34nm。HEV基因组为单股正链RNA，全长7.5kb，分为结构区和非结构区，有3个开放读码框(ORF)。

　　本病毒归类于萼状病毒(Calicivirus)科，目前已知有2个亚型：缅甸和中国HEV同属一亚型，墨西哥HEV为另一亚型。HEV有流行株和散发株。多种猴类对HEV易感，可作为动物模型。HEV主要在肝细胞内复制，通过胆汁排出，并持续存在至ALT恢复正常。猕猴于感染后第7日(即ALT升高前5-14日)，胆汁中HEV RNA极为阳性。实验感染HEV的猕猴一般于感染后2-3周抗HEV阳转，3-6周后达高峰，然后逐渐下降，6周后降至低水平。

　　最近有人用初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功，于接种后5日，HEV在细胞内复制达到高峰。

　　[流行病学]

　　(一)传染源 患者和亚临床感染者都可成为5型肝炎的传染源。其中甲型和戊型肝炎的慢性患者和病毒携带者未见报道，作为传染源的可能性极少。甲型和戊型肝炎患者都仅从粪便中排出病原体。血液中NAV主要出现于黄疸发生之前14-21日，黄疸发生后患者血液通常无传染性。乙、丙、丁型肝炎患者则通过血和体液而排出病原体。

　　1.患者 甲型肝炎患者在起病前2周和起病后1周从粪便中排出HAV的数量最多，但至起病后30日仍有少数患者从粪便中排出HAV。

　　急性乙型肝炎患者的传染期从起病前数周开始，并持续于整个急性期。慢性患者和病毒携带者是乙型肝炎的主要传染源，其传染性贯穿于整个病程。传染性的大小与病毒复制指标(HBeAg、HBV DNA DNAP)是否阳性有关。

　　急性丙型肝炎症状较轻，黄疸型患者仅占25%，因此无黄疸型急性患者的流行病学意义大于黄疸型。急性患者在起病前12日即有传染性，起病后血中HCV RNA阳性代表有传染性，而抗-HCV要到起病后两周以上才阳转。

　　急性丙型肝炎患者中50%以上转为慢性，因而慢性患者是乙型肝炎的主要传染源。抗-HCV阳性代表有传染性。由于血中HCV浓度很低，HCV RNA的检出固然代表传染性，但HCV RNA阴性不能排除有传染性。

　　丁型肝炎患者发生于HBV感染的基础之上，也是以慢性患者与携带者为主。慢性肝病患者肝组织中HDAg检出率在5.33%-19.7%之间，西南地区感染率较高。

　　戊型肝炎以急性患者为主。志愿者试验感染HEV后，28-45日(发病前9日至发病后8日)可从粪便中检出HBV。黄疸出现后4日粪便中HEVAg开始出现。

　　2.病毒携带者 只有乙、丙、丁型肝炎病毒存在慢性病毒携带者。

　　凡血清HBsAg阳性持续超过6个月以上者，称为慢性HBsAg携带者。国内的慢性HBsAg携带者中，绝大多数同时HBeAg阳性，在数量上占人群的10%-15%，因而是最主要的传染源。HBsAg携带者的持续时间取决于年龄和免疫状态。从婴幼儿时期开始携带HBeAg者，其持续时间多在10年以上。HBsAg携带者传染性的下降，首先表现为HBeAg、DNAP的阴转和HBsAg低度的下降。DNAP自然阴转率为每年10%，2-7年内HBeAg可自然阴转45%，HBsAg自然阴转率为每年1%-2%。

　　HCV携带者在我国比HBV携带者为少，但健康人群中抗-HCV阳性率可达0.7%-3.1%，在某些地区献血员中甚至高达10%以上。经抗-HCV筛选后，输血后肝炎仍不少。目前还未能以HCV RNA的检出作为筛选献血员的方法。

　　HDV携带者伴随社HBsAg携带者而出现。我国HBsAg携带者中抗-HD阳性率为1.6。

　　HEV携带者多见于儿童，因为儿童感染后多表现为阴性感染，成人则多表现为显性感染，而成为患者。HEV携带者仅见于HEV散发株。

　　(二)传播途径

　　1.粪-口传播 甲型和戊型肝炎都以粪-口为主要传播途径。粪-口传播的方式是多样的。在一般情况下，日常生活接触传播是散发性发病的主要传播方式，因此在集体单位中如托幼机构、学校和部队中甲型肝炎的发病率特别高。水和食物的传播，特别是水生贝类如毛蚶等是甲型肝炎暴发流行的主要传播方式。饮用水污染则是戊型肝炎暴发流行的主要传播方式。饮用水污染则是戊型肝炎暴发流行的主要传播方式。

　　2.体液传播 是HBV、HDV和HCV的主要传播途径。含有肝炎病毒的体液或血液可通过输血及血制品、集体预防接种、药物注射和针刺等方式而传播。随着献血员的筛选，血制品的净化和一次性注射器和针灸针的推广，经注射传播所占的比重本应有所下降。但由于筛选方法灵敏度的限制以及注射毒品的传播方式不容易在短期内消灭，今天经注射的传播方式将仍占主要地位。生活上的密切接触是次要的传播方式。

　　3.母婴传播 包括经胎盘、分娩、哺乳、喂养等方式，所引起的HBV感染，约占我国婴幼儿HBV感染的1/3。其余2/3的HBV感染，则通过密切生活接触和注射等水平传播方式而获得。

　　HCV感染主要通过输血而获得，占输血后肝炎中的90%。散发性，非经输血获得的HCV感染。主要通过密切生活接触和注射等方式传播。

　　性接触是体液传播的另一种方式，HBV和HCV可通过唾液、精液和阴道分泌物排出，因而性接触也是HBV和HCV的重要传播方式。

　　在医院内，5型肝炎均可在病人之间以及病人与医务人员之间传播，成为院内感染的重要组成部分。

　　甲型肝炎患者HAV病毒血症最早开始于黄疸出现前25日，持续至黄疸出现为止，在此期间患者的血液有传染性，并有报道通过输血传播。

　　HDV的传播方式与HBV基本相同。吸血昆虫的传播方式虽有可能，但缺乏充足的证据。