乙型肝炎抗病毒治疗的前瞻

　　乙型肝炎易于转变成慢性，最终可能发展成为肝硬化及肝癌，严重威胁人民的健康。近年，抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的研究进展较大，如核酸类似物不断发展，免疫调节药物的研究不断深入等。我国己批准拉米夫定、阿德福韦（adefovir，ADV）酯、恩替卡韦及聚乙二醇化干扰素(pegylatedinterferon,PEG-IFN）等新药用于治疗慢性乙型肝炎，临床医师有较多的选择，因而美国、欧洲、亚太地区及我国相继修订指导原则，为临床医师临床诊断时提供参考。对乙型肝炎的探索在不断进展，对有些问题的认识在不断深化。

　　一、治疗的目标：是抑制病毒复制还是清除病毒？

　　过去由于检测手段的限制，对乙型肝炎的自然史了解不够，判断乙型肝炎抗病毒治疗的病毒学疗效时，以HBeAg/抗-HBe转换及分子杂交法测定HBVDNA阴性为目标。就目前所知，上述情况多数仍处于病毒复制状态，肝内共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）仍为阳性，特别是近年采用核酸类似物治疗后，常为以后复发的根源。近年新的“慢性乙型肝炎防治指南”己将治疗目标改为最大限度抑制或清除HBV，较过去己有很大进步，但究竟是抑制病毒还是清除病毒？怎样才算清除病毒？可能为今后研究的目标之一。目前己认识到，要达到乙型肝炎治疗的总体目标，彻底清除病毒是关键，这是当前治疗乙型肝炎的一个难题，也有人认为是一个不可能达到的目标。目前抗病毒治疗的应答标准要求在血清HBeAg/抗-HBe转换及血清HBVDNA转阴（PCR法）后，仍须维持治疗3-6个月或更长时间，希望达到持续抑制病毒的效果。实际上多数病例肝内病毒尚未完全清除，根据近年对乙型肝炎长期随访的结果，血清HBeAg／抗一HBe转换后，患者仍有可能演变为肝硬化及肝癌，显然不能以血清HBeAg／抗一HBe转换作为治疗终点。乙型肝炎引起肝硬化后，血中病毒量很低，病情仍在活动，可发展为肝衰竭及肝癌，早期采用核酸类似物治疗后，病毒复制被进一步抑制，病情可以显著改善，说明肝内少量病毒仍可能对人体引起危害。所以要达到持续抑制病毒的效果，必须清除肝内cccDNA。当前采用的核酸类似物治疗可以使肝内cccDNA减少，但不能清除cccDNA，目前尚无可靠反映肝内cccDNA水平的临床指标，有学者认为和cccDNA最相关的是血清HBsAg水平。Perrillo健议将抗病毒治疗的目标定为HBsAg消失或HBsAg/抗-HBs转换，但这是不容易达到的目标。我国乙型肝炎患者不管采用何种抗病毒药物治疗，HBsAg／抗-HBs转换率均较低，其机制有待进一步研究。当然HBsAg／抗-HBs转换也不一定反映肝内cccDNA彻底清除，慢性乙型肝炎经过抗病毒治疗后HBsAg/抗-HBs转换后，可能体内还存留少量cccDNA，如单纯抗-HBc阳性供体器官移植仍可传播HBV，HBsAg阴性患者化疗后病情复燃，在隐匿性HBV感染者肝内仍可发现cccDNA病毒复制中间体及HBV整合基因等，都说明血清HBsAg/抗-HBs转换不能作为治疗的终点，虽然目前尚未发现直接作用于cccDNA的药物，彻底清除体内HBV还是有可能的，而且应该成为今后深入研究的方向。

　　二、抗病毒药物的作用机制

　　根据HBV在体内复制过程，可以寻找有效抗病毒治疗的靶位，HBV感染的第一步为病毒和肝细胞的特殊受体结合，脱壳后病毒穿入细胞质，其穿透和脱壳的机制尚不清楚，可能和细胞膜融合无关，或许为受体介导的内吞饮作用。第一个关键步骤为病毒基因松驰环状DNA（relativecentrifugalfieldDNA，rcDNA）转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体，主要依靠宿主的酶，并以此为模板转录为所有的病毒mRNA。第二个关键步骤为通过逆转录作用复制病毒基因。复制启动时，先将前基因组RNA（pregenomicRNA,pgRNA）和逆转录酶包装入核心蛋白内，成为复制复合体，病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的S''''''''端独特的RNA附加体结合，酶活化后启动HBVDNA合成，先合成负链，继而合成部分正链。在胞质中装配成完整病毒释出，部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA。据此，抗病毒治疗可从下列环节着手。

　　1、病毒结合点：病毒进入细胞前和肝细胞膜结合的位点，目前尚不完全清楚，过去报道至少有10种分子和肝细胞的受体有关，如免疫球蛋白受体、白细胞介素-6受体、转铁蛋白受体及无涎液酸糖蛋白受体等。最近Owada等认为肝细胞上无涎液酸糖蛋白受体有重要意义，HBV前S-1涎液酸糖蛋白经神经氨酸酶作用后，可以和肝细胞上相应受体结合进入肝细胞。体外试验显示神经氨酸酶水平和感染性相关，而涎液酸球蛋白有阻断作用。Chong等报道HBV前S-2富含甘露糖寡糖，可以和血清中甘露糖结合凝集素结合，后者类似补体Clq,可以活化补体系统加强吞噬细胞作用及清除病毒，而在肝硬化及肝癌患者血中甘露糖结合凝集素水平较低，可能和遗传因素有关。今后探索阻断其和肝细胞结合或加强其和人体补体系统结合或许为新的治疗途经之一。

　　2、阻断病毒逆转录酶的作用HBV复制过程中，多数环节依靠宿主的酶活性，仅在个别逆转录合成过程中依靠病毒自身的DNA多聚酶（逆转录酶作用）。所以阻断病毒逆转录酶的作用为当前抗HBV治疗的主要环节，核酸类似物经细胞激酶作用后成为三磷酸化合物，可以选择性竞争抑制病毒多聚酶的活性，它整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3‘羟基结构，因而中断了DNA链的延伸。核（普）酸类似物大致可以分为3类：（A）L-核酸类，包括拉米夫定(lamivudine）、FTC（emtricitabine），特必夫定(telbivudine，L-thymidine，LdT），托西特定（torcitabine，L-deoxycytidine）及克拉夫定（clevudine，L-FMAU）等；（B）无环核酸磷酸盐，以dAMP类似物为代表，如ADV、特洛福韦（tenofovir)和其他正在进行临床试验的药物；（C）脱氧鸟普类似物，其中以环戊烷取代脱氨核糖的恩替卡韦及阿巴卡维（abacavir,为carbovir的前体）以及其他类似产物。后者包括diaminopurinedioxolane，为dioxolaneguanine的前体。上述分组对研究药物交叉耐药性有一定帮助。

　　拉米夫定及FTC主要抑制病毒逆转录酶的功能，它们可以和dCTP竞争，成为HBVDNA负链延伸的终止者。ADV可以阻止dATP和病毒引物段结合，抑制病毒逆转录酶的引发作用，也抑制负链的延伸。恩替卡韦可以同时抑制病毒的引发作用及负链延伸作用。克拉夫定主要抑制HBVDNA正链的合成。LdT的作用机制尚不完全了解。

　　3、病毒开放阅读框架（ORF）转录的阻断：采用核酸作用靶RNA研究己有25年的历史。早期主要用反义寡核普酸及核酶，近4年，对小分子干扰RNA(siRNA）的研究进展甚快，采用22ntdsRNA引入细胞内，其反义片段和互补RNA结合形成RNA诱导的静止复合物而被降解。目前对其发展持非常乐观态度，首先它是自然存在细胞中的高效反义机制，其次它也是植物和昆虫的先天性抗病毒机制。对HBV的siRNA研究，己从细胞水平进入动物试验，且证明可显著抑制病毒蛋白表达及病毒复制，目前迫切需要解决的问题是如何保持有效的基因传输，提高靶向性及稳定性，有无可能引起抵抗性及毒性和安全性等。我国对siRNA研究起始较早，在国内外期刊发表多篇有关文章，说明国内同行己认识到其重要性，是一个可喜现象，如能针对问题的难点多做一些工作，预计不久的将来会有更大的成绩。如果采用当前的方法应用于临床，由于siRNA在血清中不稳定和肝脏不易摄取，每分钟将要输入8L液体，所以还缺乏可行性，近来Morrisey等，采用化学方法改造siRNA，稳定性及效率均有提高，在血清中半衰期可达2.5d。在小鼠体内同时注射HBV质粒，可降低血清HBVDNA4log，但肝内摄取量<1%，临床需用较大剂量（10mg/kg）。脂质体SNALP包装化学修饰siRNA注射后体内分布为：肝内占28.1%，脾内占8.2%；血浆内半衰期6.1-12.4h，肝内半衰期11.2-15.1h，不引起体内免疫应答及肝损害。剂量己减少近30倍，为今后进行临床试验提供了可行性。

　　4、抑制病毒包装：苯丙酸胺衍化物AT-61和AT-131均可显著抑制RNA包装，但不影响HBVRNA形成及HBV多聚酶活性．它的作用机制可能和宿主的伴随蛋白（chaperoneprotein）作用或抑制其功能，如热休克蛋白90。苯丙酞胺为非水溶性，生物利用度很低。由

　　于苯丙酞胺衍化物和多聚酶作用无关，对耐药毒株仍有效，有无临床应用前景，取决于如何克服其毒性。

　　另外，如异芳香双氢嚓啶，为一组非核酸类HBV复制抑制物，如Bay41-4109，Bay38-7690，

　　Bay39-5493。感染细胞和接触后可增加核心蛋白降解，影响HBV病毒包装蛋白形成，在HBV转基因鼠体内可显著抑制HBV，药效及毒理试验结果提示有进一步临床应用研究的前景。LY582563，2-氨，6-芳香硫-9磷甲氧乙酞漂吟(2-amino-6-arylthio-9-phosphonomethoxyethylpuirine）结构和ADV类似，有较强抗病毒作用，毒性较低，对拉米夫定耐药株有效，正在进行临床试验。

　　5、免疫调节治疗：彻底清除HBV感染，关键在于清除肝内cccDNA。但如何清除肝内cccDNA，目前尚未发现有效办法。机体免疫仍为清除cccDNA的主要手段。在猩猩人工急性感染HBV后，早期cccDNA的清除主要依靠非溶细胞性的细胞免疫机制，后期则通过细胞毒性T淋巴细胞的溶细胞作用，真正要控制体内残余cccDNA，还有待建立较有效和持久的HBV特异性细胞免疫。目前，治疗性疫苗仍为研究热点之一。曾经采用的复合重组疫苗（preS/S）未能获得肯定效果，HBV/佐剂MF59在少量病例应用中曾引起病情复燃，13例中11例出现HBsAg/抗-HBs转换，但未见进一步验证结果报道。合成寡核普酸CpGDNA在转基因鼠体内获得HBsAg/抗-HBs转换及肝内HBV下降。应用脂多肤疫苗（CY1899）含破伤风类毒素获取的T淋巴细胞协助细胞位点及HBV核心的CTL位点(aal8-27），免疫19例患者，可出现特异性细胞免疫，但未能清除HBV感染。

　　乙型肝炎DNA疫苗引起广泛关注，曾先后于小鼠、转基因鼠、北京鸭体内进行试验，均证明有较强的细胞免疫反应及抗体应答，对土拨鼠试验注射3针后不能激发抗体应答，但可抵抗病毒攻击，并出现抗体反应。在猩猩体内试验证明可引起持续的高抗体应答。Bourgine等报道，对10例慢性HBV携带者进行HBVDNA疫苗1期临床试验，每例接受4次肌内注射DNA疫苗后，可以出现HBV特异性淋巴细胞增殖反应，注射3针后，HBV特异性产生干扰素Y的T淋巴细胞反应增强，5例血清HBV水平下降，1例完全消失，但效果不十分理想，有待进一步改进。自限性急性乙型肝炎常具有高强度、多特异性、多克隆性T淋巴细胞免疫，目前仅限于包壳蛋白的DNA疫苗难于达到要求。有人采用HBV核心蛋白的基因作为载体制备疫苗，可插入相应目的基因，或可作为制备DNA疫苗借鉴。抗病毒DNA疫苗包含细胞因子DNA，具有协同和佐剂作用。另外，肝脏是一个免疫器官，局部免疫应答和全身免疫应答有差异，HBVDNA疫苗是否需要提高靶向性或者对抗局部CD25抑制性T淋巴细胞功能也值得考虑。最近在DBV感染鸭进行DBVL蛋白DNA疫苗试验，在部分动物中证明其可以抑制DBV，甚至清除cccDNA，和拉米夫定联合应用可以显著提高其抗病毒效果，对今后的临床研究或有一定参考价值。Yang等用5个质粒构建了多个S、S1/S2、Core、POL及IL-12等DNA疫苗，分别联合拉米夫定治疗52周，疫苗每月1次，共12次；与单用拉米夫定治疗者对比，停药52周后随访，联合治疗组12例中6例HBVDNA不能测出，而对照组仅19％不能测出；并且发现联合治疗组HBVDNA阴转者6例和未阴转者6例HBV特异性细胞免疫显然不同，认为HBV特异性干扰素Y分泌性T淋巴细胞对判断疗S效有重要意义。

　　三、对抗病毒药物耐药性机制

　　1、抗HBV治疗耐药的病毒学机制：HBV对核酸类似物耐药是一个很大的问题，耐药性的产生主要由于病毒发生基因突变，产生构型和静电位的改变，从而影响核酸类似物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。A类L型核酸类似物由于结构类似，组内药物有交叉耐药性，可降低HBV对恩替卡韦的敏感性，但对ADV及特洛福韦无影响。相反，对ADV和（或）特洛福韦耐药的毒株，对L-核酸类似物及恩替卡韦无交叉耐药性；拉米夫定产生耐药几率最高，每年累积出现耐药株占14%-20%，突变部位为rtM204V、rtM204I及rtM204S。上述突变株复制能力较低，rtM204V/S常伴rtL180M/C及rtV173L变异，可能为代偿作用，rtL180M/C变异本身不构成对拉米夫定耐药，但和rtM204I/V/S并存时可加强其复制能力及耐药性。FTC、克拉夫定和拉米夫定可产生交叉耐药性，恩替卡韦在此耐药基础（rtM204V/rtL180M）上出现rtM250V及rtI169T或AT184G，rtS2021可出现耐药性。

　　ADV出现耐药性较迟，每4年约2.5%患者出现耐药。出现rtN236T或伴rtA181V/T可导致治疗失败，也可见于rtL80V/I、rtV84M、rtV214A等突变部位。最近发现耐拉米夫定病例有可能易于出现ADV耐药株。特洛福韦耐药者见于rtA194T突变病毒感染，但特洛福韦长期治疗效果较ADV为优，特别对拉米夫定耐药株感染。

　　2、抗HBV治疗耐药的细胞学机制：核酸类似物抗HBV治疗使病毒滴度下降后，肝内有些肝细胞仍有HBV活跃复制，说明有些细胞因子影响了疗效，但其机制不清。核酸类似物细胞膜转运可能与基质特异性、离子依赖性及抑制因子的敏感性有关。核酸类似物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用。其磷酸化过程缓慢，而且其激酶具有基质特异性，静止状态肝细胞内磷酸化激酶活性低，但分解核酸类似物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核酸类似物的作用，如MRP4及MRP5可以排出ADV和特洛福韦，但是否能引起耐药则不清楚。另外还有一些细胞内的核酸外切酶也可以影响核酸类似物的效果，如肿瘤抑制蛋白P53具有核酸外切酶活性等。

　　四、正在进行临床试验的新药

　　最近不断有新的核普酸类似物进行临床研究，克拉夫定的特点为半衰期较长（0.5-7d)，但对拉米夫定耐药的双突变株无效。根据I、II期开放性临床试验的结果：采用10,50,100mg/d或200mg/d治疗28d后，血清HBVDNA水平分别下降2.5、2.7、3.0、2.61og，70％患者ALT降至正常，22％患者HBeAg消失，11％出现抗-HBe，100mg治疗组中6例出现一过性ALT升高至7.8×正常值上限（ULN）（20-186U/L），无肝衰竭征象。6个月后血清HBVDNA仍低于基线1log以上，未见明显不良反应。最近Lee等报道用克拉夫定30mg/d及50mg/d，分别治疗98例乙型肝炎患者12周，停药后12周随访，血清HBVDNA分别下降4.49log10/R4.45log10；24周随访，分别下降2.28log10及1.40log10。该药为抗HBV的长效制剂，合理剂量及疗程有待进一步研究。

　　最近开发的p-L-核酸类似物，LdT、LdC、LdA为代表，对HBV有抗病毒活性，但对拉米夫定耐药株无效。LdT和拉米夫定及维托西达定（valtorcitabine）结构相似，但其作用模式略有不同；维托西达定和拉米夫定主要抑制第一链（RNA依赖DNA）合成而LdT主要抑制第二链（DNA依赖DNA）合成。其中LdT的I、II期临床试验中，采用400,800mg/d治疗慢性乙型肝炎28d，血清HBVDNA降低3-4log；和拉米夫定联合治疗52周，单用或合用拉米夫定治疗时血清HBVDNA均下降6log以上，单用拉米夫定治疗下降4.6log，血清HBeAg消失在单用拉米夫定、LdT及合用者各为28%、33％及17％；YMDD变异率各为16、

　　5%、10％。初步看来，LdT较拉米夫定有较强抗病毒效果，但未能促进HBeAg的消失。最近完成的II期临床试验显示，治疗1年后疗效和拉米夫定比较，HBVDNA降至200拷贝/ml者各为61％及32％（P＜0.05），63％和86%患者ALT复常，早期（24周）出现明显病毒抑制者血清HBeAg转换率及ALT复常率较高，而耐受性较低。LdT耐受性良好，维托西达定疗效相似，采用维托西达定900mg/d治疗4周，血清HBVDNA可下降3.04log10。正在进行国际性II、III期临床试验以测定LdT单用及与维托西达定联合应用的效果；在1350例患者中的III期临床试验，比较特必夫定和拉米夫定的疗效和安全性。

　　特洛福韦为无环核普结构，和ADV相似，最初主要用于HBV合并HIV感染的患者，显示对抑制血清HBVDNA、降低血清ALT及血清HBeAg转换均有较好效果。以特洛福韦300mg和ADV10mg/d治疗24周比较，血清HBVDNA下降各为5log及3log，曾用不同剂量治疗186例乙型肝炎患者48周，均未见明显肾脏毒性。但另外也有原有肾功损害加重的报道。最近报道其对已发生拉米夫定及ADV耐药的病例仍然有效。

　　总之，各种有效抗病毒药物不断问世，对抗HBV治疗是一件好事，但是仍无任何一个药物可以单独解决乙型肝炎的治疗问题，其中大多数对HBV复制有明显抑制作用，但是多数患者HBeAg转换率不高，不易达到彻底清除HBV基因的目的，联合治疗及根据个体不同情况采用不同治疗方案均有待深入研究。对于有免疫耐受的患者，迫切需要寻找有效治疗方法，以防止进展为肝硬化及肝癌。

　　最近，PEG-IFN已用于治疗乙型肝炎，包括分子量4.0X104（PEG-IFNa2a）及1.2X104（PEG-IFNa2b）两种，采用PEG-IFNa2a在亚太地区治疗196例患者，分为每周90、180μg或270μg及普通干扰素4.5MU，每周3次，治疗6月、12月时随访，以血清HBeAg消失，HBVDNA低于5.0X105拷贝/ml及转氨酶正常为完全应答，PEG-IFN180μg组为28％，较普通干扰素12%为优，HBeAg消失或转换率在PEG-IFN组为27%-37%，而普通干扰素组为25%，但HBeAg及HBVDNA水平下降则以PEG-IFN组较为明显。PEG-IFN不良反应较轻。对于干扰素和拉米夫定合用是否可以提高疗效，英国及美国曾用于治疗干扰素无效的病例，联合应用可能有一些好处，但无统计学意义。其后，进行多国协作研究治疗226例未接受过干扰素治疗的病例，联合治疗组的血清转换率为36%，较单用拉米夫定（22%）或干扰素治疗组（19％）为高，但以后在随访过程中差异无统计学意义。意大利作者曾比较干扰素联合拉米夫定治疗24周和拉米夫定单独治疗52周的151例患者，其中20例曾用干扰素治疗无效者，联合治疗组血清HBeAg转换率（33％）较单用拉米夫定治疗组（21%）高。欧洲采用PEG-IFNa2b和拉米夫定联合治疗与单用PEG-IFN比较，共治疗266例，其中20例在亚洲完成，治疗12个月结束时，联合治疗组的HBeAg消失、HBVDNA＜2.0×105拷贝/ml,HBV

　　DNAPCR未测出、血清ALT复常率均较单用组为优，6个月后随访则差异无统计学意义，联合治疗组及单用组HBeAg消失率各为36%和35%，血清ALT复常率各为32％和35%，HBsAg消失者各为7例。显示加用拉米夫定不能提高PEG-IFN的疗效。

　　中药制剂在抗HBV治疗中也有一些好的苗头，如青篙素及其衍生物等有待进一步研究。

　　五、合理治疗方案的探索

　　根据抗病毒药物发展趋势，PEG-IFN具有疗效好，注射次数少，不良反应轻等特点，如能解决价格因素，有可能取代普通干扰素。新的核普（酸）类似物如ADV，恩替卡韦和特洛福韦均对HBVYMDD变异株有效，克拉夫定具有长效的特点，通过充分的临床试验后，均有可能在今后乙型肝炎的治疗中发挥更大的作用。

　　由于目前抗HBV的药物疗效有限，很多著者都认为今后的发展方向为联合治疗。但上述3个建议中均未提到联合治疗的方案，主要由于目前临床研究资料还不够充分，也是今后研究的重点。Zoulim从实验室角度探索核酸类似物联合应用，试图从不同作用位点的药物联合，获得抗病毒的协同作用，采用amodoxovir、emitricitabine、克拉夫定联合应用并未获协同作用，也不能阻止在肝细胞内形成cccDNA，在临床试验中合用恩替卡韦、LdT可以显著降低血中HBVDNA负荷，但未能改善血清HBeAg／抗-HBe转换率，可能需作用位点区别较大的药物合用，如干扰素和核酸类似物等。目前报道：PEG-IFN和拉米夫定联合应用，似乎只有PEG-IFN的单一效果，其他核酸类似物联合治疗尚未获得肯定结论。目前所知，通过特异性细胞毒性T淋巴细胞经过细胞毒作用和细胞因子介导的非溶细胞性清除病毒，可以清除病毒cccDNA,采用核普类似物治疗后病毒负荷下降，可以出现特异性T淋巴细胞免疫加强，也为今后开展抗HBV的免疫治疗提供了基础，所以采用核酸类似物或PEG-IFN和治疗性疫苗合用或有一定前途。但也要注意到慢性乙型肝炎患者常有不同程度免疫耐受，而且要获得多克隆多特异性高强度的T淋巴细胞免疫可能还有一定难度。肝脏作为一个免疫器官进行研究己取得很大进展，但仍有大量问题有待进一步阐明，肝脏内免疫细胞和整体免疫系统有所不同，肝内有大量细胞，可能为先天性免疫及获得性免疫的中间体，肝脏内先天性免疫细胞（Kupffer细胞、树突状细胞等）及窦状隙细胞及肝细胞均有抗原呈递作用，可产生细胞因子，直接作用于病毒，肝内抗原呈递细胞可以激发特异性免疫，也可以引起免疫耐受，其机制尚不完全清楚，肝内抑制性细胞CD4+CD25+T淋巴细胞及其分泌的IL-10具有免疫抑制作用，肝炎患者免疫应答功能低下，血清对特异免疫功能及干扰素形成均有抑制作用。最近报道，对严重肝病患者接种乙型肝炎疫苗时，常需大剂量（80μg）多次注射，也可能和肝病引起免疫抑制作用有关。最近Isogawa等在转基因鼠注射乙型肝炎特异性免疫细胞，发现其进入肝细胞识别抗原后，和肝细胞互相应答，先分泌大量干扰素，以后转为细胞毒性细胞，然后彻底清除病毒，认为细胞功能转换为决定病情转归的关键。由于乙型肝炎免疫发展过程中，先天性免疫向特异性免疫移行，非特异性免疫激活剂可以激活细胞等，特异性免疫也有作用，所以对一些细胞因子IL-12、IL-18、胸腺素等非特异性免疫调节药物在免疫调节中的作用不容忽视，也有一些药物可以阻断病毒包装，如：Ly582563,Bay41-4109,siRNA等可以在不同位点阻断病毒复制，有可能在联合治疗中发挥作用。至于传统医药，经过认真临床对比研究，一定可以挖掘出很多有效药物。

（实习编辑：李杏）