换个“角度”看乙肝治疗

　　回望2008年，在国内和国际的消化及肝病会议上，我国许多青年医师以自信的姿态参与着，并引人注目。因为他们思维活跃、敢于表达，因为他们放眼学科前沿、贯通科研与临床，他们抛开顾虑而提出独到见解，他们以流利的英语对话顶级专家，他们发表高质量论文引发国际讨论……乙肝治疗帮你分析分析现状

　　抗病毒治疗是目前慢性乙肝(CHB)最主要的治疗策略，但大部分患者仍然疗效不佳。如何将CHB抗病毒治疗进行到底是众多临床医师面临的重要问题。由于人体免疫系统的抗病毒作用贯穿抗病毒治疗始末，了解机体抗乙肝病毒(HBV)免疫学应答特点及其与抗病毒疗效的关系，对指导和制定更有效的抗病毒治疗方案具有重要意义。

　　综合治疗的“爬坡”假说

　　根据目前的研究结果和临床观察到的现象，CHB抗病毒治疗须跨越三座“大山”才有可能使患者恢复健康。

　　这三座“大山”是：(1)病毒持续存在(病毒持续复制，存在大量病毒抗原和cccDNA)，(2)肝脏病理学异常(肝脏炎症、坏死、纤维化等)，(3)机体抗HBV免疫应答低下(机体固有和特异性免疫损伤及肝脏免疫耐受增强，图1a)。

　　基于上述原理，我们提出了CHB治疗的“爬坡假说”，即应首先进行最基本的抗病毒治疗，有效抑制HBV DNA复制和抗原合成，为机体免疫功能的恢复 “减压”，同时进行保护肝脏治疗，阻断肝脏炎症反应和纤维化进程。

　　仅抑制病毒复制似乎仍无法恢复受损的免疫系统，须借助外力进一步提高机体抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治疗基础上联合有效的免疫调节治疗，帮助患者发生HBeAg和HBsAg血清学转换，充分恢复患者抗病毒免疫应答，最终达到持久清除病毒、恢复机体保护性免疫的目的。

　　a. 与健康人(高高在上者)相比，CHB患者(坐在轮椅上)存在病毒持续复制、肝脏病理学异常和机体抗HBV免疫应答水平低下三种改变，这是影响CHB患者康复的“三大难题”。

　　b. 临床上的有效治疗是将“三座大山”推倒，使之改变为“斜坡”，为患者建立一种“无障碍”上升通道。但抗病毒疗效通常只表现为病毒复制完全被抑制，肝功能恢复正常，甚至出现HBeAg血清学转换，很难出现血清HBsAg转换，主要原因可能是疗程不足及患者免疫功能低下。患者和健康人之间仍存在一个“鸿沟”。

　　c. 足够的抗病毒治疗联合辅助免疫调节治疗可能有助于跨越这道“鸿沟”，部分患者表现为血清HBsAg转换，预示着这部分患者达到了“康复”。

　　免疫调节治疗是临床痊愈的新希望

　　目前正在进行研究的CHB免疫治疗技术包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)、HBV抗原激活的DC疫苗、细胞毒T淋巴细胞(CTL)、HBV多肽疫苗及免疫复合物疫苗等，但大多数还处于临床前研究和临床试验阶段。

　　我们也对HBV抗原激活的DC疫苗及自体CIK过继回输疗法进行了深入的临床研究，发现这些方法联合抗病毒治疗有可能提高疗效。

　　须指出的是，这些治疗方案的临床疗效需要大规模临床研究确认，特别是需要对免疫调节治疗的时机、疗程及如何与抗病毒药物联合应用才能产生最佳效能等问题进行深入研究。

　　最近，基于CHB患者HBV特异性CTL细胞功能损害特点研发的T细胞受体(TCR)导向的T细胞治疗和TCR样抗体治疗，可能会成为治疗CHB新的干预手段。

（实习编辑：李杏）